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“精准”人生

    发布时间:2017-02-14

——记基准医疗公司联合创始人兼CEO范建兵

本刊记者  张 姝

 

从染色体DNA的分离、物理图谱的绘制到人类基因组的研究;从全基因组水平的遗传、表观遗传分析、基因表达到肿瘤基因组的测序;从国际HapMap项目到NIH TCGA工程;从肿瘤到干细胞的转化医学研究;从组织样本到单细胞;从基础研究到临床试验再到美国FDA临床认证……这是基准医疗公司CEO范建兵几十年来的科研简历。他的整个学术生涯都集中于基因组技术的系统研发和应用,累计发表学术论文160余篇;他所研发的一系列技术平台和研究工具为国际基因组的研究和发展作出了重大的贡献。

从少年大学生,到中科院研究生,再到师从“基因界鼻祖”的美国留学生。他奋斗在美国三十年,远离故土,追逐梦想,从美国名校的科研骨干,到生物科技行业巨擘的主创人员,再到毅然回国、创立基因公司。每一次抉择,每一次跨界,他都勇于接受时代的挑战,把自己推向科技前沿、浪潮之巅。

 

驻美国三十载夯实科研根基

 

从江西乡村到上海城市,不只是时空距离的改变,更是一个人命运的转折。

1977年,15岁的范建兵考取上海复旦大学,成为“文革”后恢复高考的第一批大学生,懵懂中选择了生物化学专业,但他未曾料到一入行就是40年。4年大学青葱岁月,浅尝了生命科学的魅力,它的神秘刺激着范建兵的好奇心。没过多犹豫,他顺理成章地考入中国科学院上海细胞生物学研究所攻读硕士学位,探索细胞分子遗传的秘密。

1985年,知识分子圈中掀起一股出国浪潮,范建兵也想去美国学习最新的科学技术,挽起袖子大干一场。回忆起取得博士学位的过程,范建兵笑着说道,“是在‘折腾’中完成的”。来美的第一年他在罗切斯特大学,随后转学到哥伦比亚大学人类遗传学系,师从人类基因组计划创始人之一、著名化学家和遗传学家Charles Cantor教授。3年后,由于美国能源部在Lawrence Berkeley国家实验室成立了世界上的第一个基因组研究中心,任命Dr. Cantor为第一任主任,于是范建兵又跟随导师从美国东部纽约搬到西部旧金山湾区,落户加州大学伯克利分校。就这样,先后辗转3所大学,1992年,范建兵最终顺利获得美国哥伦比亚大学遗传学博士学位。

“我的博士论文课题是用脉冲电场电泳技术分离完整的酵母染色体或从50kb1Mb以上的DNA片段,并利用此技术完成酵母基因组的物理图谱以及基因定位。”此项工作曾经在1987年美国遗传学年会上作为专题报告。1992年博士毕业后,范建兵进入加州大学旧金山分校和斯坦福大学的人类基因组中心做博士后研究;在那里,他的研究水平上升到了一个新的台阶。作为中心的科研骨干,范建兵全面参与了中心科研计划的制定和执行,并带领研究团队进行了从基因组研究基本方法和技术的建立、到人类基因组图谱的绘制和重大遗传疾病基因的定位等许多工作。

范建兵在美国的研究一门心思扎在基因组领域,他幸运地赶上了基因组学从襁褓的婴儿到直立行走的孩童时代。“我觉得自己很幸运,入对了行。”

1996年,范建兵站在了人生的十字路口:做完博士后研究,要找正式工作了,“但是去高校还是进工业界”这个疑问不断萦绕于他的脑海之中。其实答案是明确的,因为那时的他已经充分意识到现代生命科学研究的发展在相当大的程度上是靠生物技术的突破来推动的。此现象在基因组研究领域尤其突出,试想如果没有二代测序技术何来精准医疗?“开发新的技术和有广泛用途的研究工具,不管是对我个人的学术生涯还是对整个基因组研究领域都更有价值。但现代生物技术的开发很难由一个人独立完成,如果加入到一个大型机构,也许成功率会更高。”范建兵说,这种关系就好像贝尔实验室如何影响了整个电信工业的发展。

因此,1996年范建兵加盟了位于硅谷中心的生物芯片公司Affymetrix。当初要进入该公司的门槛非常高,难度好比在IT领域进入Google。不过凭借出众的学历背景及优秀的科研能力,范建兵在这里如履平地。在Affymetrix,作为主创人员之一,他和美国麻省理工学院Whitehead研究所的Eric LanderDavid Wang (王国玮)Tom Hudson、美国国立卫生研究院的Francis Collins、约翰·霍普金斯大学的AravindaChakravarti等著名研究机构的科学家开展了许多开创性的合作研究。这些工作充分阐明了单核苷酸多态性(Single Nucleotide PolymorphismSNP) 在人类及小鼠基因组中的结构、分布及频率,确立了高密度基因芯片技术以及SNP遗传标识在全基因组关联研究(Genome-WideAssociation StudyGWAS)中的应用,为人类重大疾病的大规模遗传研究奠定了科学基础。其中两篇由范建兵作为主要作者的Nature Genetics文章曾被Nature Biotechnology杂志选入SNP领域里的10篇重要论文。另外,他还建立了以生物芯片为检测手段的SNP基因型测定技术,为日后的大规模GWAS研究和大量人类遗传疾病研究提供了一个有力的工具。

从高校迈入工业界,是范建兵人生中的第二个转折。不同于当年大学选专业时的懵懵懂懂,这次他慎重并坚定。

 

在行业巨头里纵横驰奔

 

1999年,范建兵做了又一个不安分的选择。骨子里的折腾劲让他如同当年一纸机票赴美一样,选择离开当时已经成为行业巨头的Affymetrix,作为创始员工加入了在加州圣地亚哥新成立的Illumina公司,工号为“23号”。

“当时做这个决定很不容易。”家庭的建立让他有了更多需要考虑的因素。但最终,他还是举家从旧金山搬到了圣地亚哥。如今回顾,Illumina的多条发展轨迹由他亲手画下,他感谢当年的自己,感谢身体中折腾的基因。

作为公司早期的核心研发人员和主管之一,范建兵参与和领导了高密度光纤芯片及微珠芯片平台(BeadArray technology)的建立及科研应用。Illumina公司的第一篇科研论文就是范建兵和他的合作者, UCSD的付向东教授作为共同通讯作者在Nature Biotechnology杂志发表的封面文章,它标志着光纤芯片技术的建立以及它在大规模基因组研究中的成功应用。Nature杂志当时的主编Dr. Richard Turner还专门在Nature杂志上发表了一篇短文对该项工作进行点评和推荐。

Illumina的广阔天地里,范建兵一干就是16年。16个春夏秋冬,范建兵付出的不仅是青春年华,更是梦想的践行;Illumina也已经成为一个有5000多员工的全球公司,基因测序行业巨头(NASDAQ ILMN:市值200亿美元)。期间,他成功研发了一系列技术和产品,被广泛用于SNP基因分型、基因表达(包括mRNA and miRNA)、核酸甲基化检测等许多重要领域,为人类基因组学近10多年来突飞猛进的发展做出十分重要的贡献。

他建立的GoldenGate SNP genotyping技术平台曾被国际HapMap Project用来产生超过70%的数据。他第一个把基因芯片技术应用在临床医学样本(比如肿瘤石蜡切片,FFPE)上,Nature Medicine杂志当时的副主编Dr. Diane Gershon专门在Nature Methods杂志上撰文对该项工作进行点评和介绍。他还应用bisulfite conversion原理,把科学上的一个甲基化检测问题转换成碱基检测问题,从而第一个实现了用基因芯片或高通量测序技术进行大规模甲基化分析的可能性。这些技术平台被广泛应用在各个生物医学领域,包括美国最大的肿瘤数据工程——The Cancer Genome Atlas project (TCGA) ——超过95%甲基化数据的生成。

此后,范建兵致力于开发高通量DNA测序技术的临床应用。继肿瘤石蜡切片后,他再次挑战高难度的医学样本,比如血液、循环肿瘤细胞(CTCs)以及血浆游离DNAcfDNA)等。他领导开发的一系列技术被运用到多种临床产品中,包括无创产前筛查(Non-Invasive Prenatal TestNIPT)、胚胎植入前遗传学筛查和诊断(Preimplantation Genetic Screening/DiagnosisPGS/PGD)、癌症基因检测以及早期筛查等。除此之外,他带领的团队完成了世界上首个高通量测序平台(Illumina MiSeqDx)的美国FDA临床认证,成为高通量测序技术临床应用的一个重大里程碑。

除了致力于基因技术平台的开发,范建兵也积极参与了许多生物医学领域里的前沿性学术研究。他与哈佛大学、UCSDMayo ClinicFred Hutchinson等著名研究机构合作进行了大量的肿瘤转化医学研究,包括肿瘤的分子分型、药物应答和分子诊断。由于在前列腺癌研究中的突出贡献,范建兵曾受邀参加美国肿瘤研究学会(AACR2007年年会中的新闻发布会。他与Scripps Research Institute、多伦多大学等合作进行了大量的干细胞研究,其中2006年范建兵作为通讯作者发表在Genome Research杂志上的工作是世界上第一次系统阐述胚胎干细胞的表观遗传分子机制,为该领域的迅速发展作出了积极贡献,冷泉港出版社还专门为这项工作的发表发布新闻。他与瑞典Karolinska研究所合作进行了大量单细胞基因组技术开发,并作为主要参与者与UCSDDr. Kun Zhang (PI)、哈佛大学的Dr. George Church等合作申请到NIH Single Cell Analysis Program (SCAP)近一千万美元的研究经费,用于单细胞基因组研究和技术开发,包括原位单细胞基因组和基因表达分析。

在国际基因组研究飞速发展的时代,范建兵弄潮其中,在10多年间迅速屹立潮头,取得诸多突破,也为未来的发展积蓄了更多能量。

 

让精准医疗飞入寻常百姓家

 

在过去的十多年中,范建兵任职过的Illumina公司领导了全世界开发二代测序技术的潮流,大大降低了测定人类基因组的时间和成本。“2003年,第一个人类基因组的全系列被公布,这个项目花费了三十亿美元;十几年过去了,现在做一个人类基因组的测序只要1000美元。从30亿到1000,这就使得精准医疗真正实现临床化、产业化成为可能。”

美国前总统奥巴马在他的2015年国情咨文中谈到了“人类基因组计划”所取得的成果,并宣布了新的项目——精准医疗计划。同年,习近平总书记指示科技部和国家卫生计生委,要求制定国家精准医疗战略,由19位专家组成了国家精准医疗战略专家委员会。2015年年底,“中国个体化用药—精准医学科学产业联盟”在上海正式成立,标志着我国首个精准医疗领域的产学研一体化联盟正式组建。

我国精准医疗事业的发展同国外站在了同一起跑线上。

此时,国内的情形对于范建兵来说可谓是“天时地利人和”,他由衷地希望可以凭借自己的经验直接参与到精准医疗行业在中国的发展中来。

20156月,范建兵带着一生学术积淀和事业抱负回到了中国,他的身份变为了广州市基准医疗有限责任公司联合创始人兼CEO

个体化医疗是当今医学也是医疗领域的发展方向,而基因检测技术是它的基础和保证。基因检测技术在各种疾病,尤其是在癌症的精准诊断和个体化治疗中应用广泛,包括靶向抗癌药物的伴随诊断、遗传性癌症易感基因筛查、无创肿瘤液体活检、病情监测追踪以及针对健康人群的无创肿瘤早期筛查等。

“研发一个药需要10多亿美元,但美国精准医疗的启动计划只用了2亿。如果能用少量的投人把整个精准医疗行业带动起来,达到更大的社会效益,这无疑是件大好事。”

范建兵认为现在是发展精准医疗最好的时代。“它除了可以让病人受益,避免无效用药和过度用药带来的副作用及经济负担,更重要的是有可能实现早期诊断。”

实际上人们早就发现,近70年来肿瘤病人存活率的提高很大程度上是得助于早期诊断后的有效手术治疗。许多抗癌药对于晚期肿瘤病人效用很差,病人往往倾家荡产,却只是延长了34个月的生命,而且是生活品质很差的几个月。进行癌症基因筛查,可以尽早发现突变基因,从而采取针对性的预防和治疗措施;对于癌症早期患者来说,能够选择最佳治疗时机,预后效果会更好。所以肿瘤的筛查也是范建兵创业的重要着眼点。

然而,要真正实现早期筛查并不容易;要达到临床所需要的灵敏度和特异性,还需要许多技术上的突破——这既是机遇,也是挑战。据范建兵介绍,基准医疗拥有全球领先的cfDNA甲基化/单细胞基因测序等专利技术,提供包括肿瘤个体化诊疗和肿瘤检测及早期筛查等产品和服务。

此外,基准医疗公司还致力于遗传病的筛查与诊断。他们与Illumina公司合作,采用FDA唯一通过的样本制备技术——TSCA方法,着重分析十几种在我国最常见的遗传疾病。

当然,新事物的诞生往往伴随着争议与问题。精准医疗行业是一个阳光产业,但目前还处于早期阶段,整个行业还不够规范,国家还没有来得及建立健全的规章制度,导致很多公司利用形形色色的营销手段,推出了很多所谓的“基因检测产品”。“产品投入市场之前如果没有充足的临床试验数据,产品本身如果没有质量保证,很容易将整个产业引入歧途。”因此,范建兵希望自己的公司能够迅速发展起来,让自己的技术和产品来帮助规范市场。不仅如此,他更大的愿望是让精准医疗飞入千家万户,让所有人都能从中受益。

从去年公司成立时的2个人到今年的50人,从中国走向海外,基准医疗公司正以充沛的活力与创造力迅速壮大。相信范建兵博士将带领基准医疗为中国精准医疗事业的发展贡献更多力量,为广大的人民群众带来更大的福祉。同时,范建兵也以国家“千人计划”专家身份受聘为南方医科大学教授,他将继续在学术领域为中国基因组学的发展辛勤耕耘。

 

后记

 

在中国,当时间回溯到1997年,香山会议召开了第80次学术讨论会,主题是“DNA芯片的现状与未来”。当时身在美国的范建兵同另外两位海外人士,美国Nanogen公司的程京博士和美国Whitehead/MIT基因组研究中心的王国玮博士,一起被中国驻美使馆和国家外国专家局特邀回国。这次由强伯勤院士主持的中国生物芯片暨基因组学发展战略高级研讨会,对生物芯片及其他新兴基因组学技术和产业在中国的快速建立、推广和发展起到了十分积极的促进作用。20年过去,基因技术已发生了翻天覆地的变化,二代测序技术和精准医疗产业正在中国如火如荼地发展。而当年的三人,如今殊途同归,都已回到祖国的热土之上,只是时间契机不同。

1998年,程京作为清华大学第一位“百名人才引进计划”入选者回国,出任清华大学生物芯片研究与开发中心主任。然而,他所面临的生活和工作条件,与美国相比都相差悬殊……直至1999年,中国生物医药行业跨跃式发展的蓝图初露端倪,国家科学技术部起草了《医药生物技术“十五”及2015年规划》,将生物芯片技术单列作为一个专门项目进行规划。紧接着,国家科技攻关计划、自然科学基金、火炬计划等科学技术和产业发展计划均把生物技术和生物技术产业列为优先发展的对象。这样的宏观背景为程京进一步研发生物芯片提供了坚实的科学和产业基础。自此,中国生物芯片发展的列车开始提速。

2006年,王国玮也选择了回国。此时,我国基因组领域的发展又是怎样的情形?2005年,美国《时代周刊》的记者曾在《中国能创新吗》一文中写到:“从北京市中心到位于郊区的中国最重要的一个新兴产业的基地大约有45分钟的车程……驶入令人眼前一亮的中关村生命科学园,仿佛从20世纪一下子进入了21世纪。在玻璃幕墙建筑里面,年纪轻轻的博士们正在从事DNA研究,克隆小动物……”与程京回国时不同,此时,中国基因技术在发展环境与发展程度上已今非昔比。王国玮代表世界顶级风险投资机构来到中国,专门投资中国新兴的生物医药行业。这意味着,中国的基因技术已经开始与国际资本接轨,走向民用与市场。

2015年,范建兵回归。经历了技术积淀、市场开拓等过程后的中国基因行业,已经与国际基因领域的发展并驾齐驱。范建兵回国便创立了自己的公司,将自己的事业从美国移植回祖国。这其间,范建兵并没有感觉到太多的“水土不服”,“这说明,至少在基因检测领域,我国企业的水准可以和美国完全接轨”。

从程京在艰难中开创学科研究,到王国玮将国际资本引入,再到范建兵创办企业,三个人分别在基因组技术发展的不同时期回到祖国,投身于同一产业的不同领域。这样的经历让三位科学家感慨良多。

他们各自扮演着不同的角色,参与并见证了我国基因组研究从无到有,从生物芯片到二代测序,再到今天的精准医疗,从基础研究到产业化的快速发展。国力的提升、国家对基因科学的重视与他们在国外的技术积累、行业经验完美契合在一起,三人的经历折射出中国基因科学的发展历程。

如今,范建兵说:“在我们这个年龄,不是看得更远了,而是目标更清楚了。”几十年的发展,对于中国的基因科学而言仅仅是一个开始,但对于三位科学家来说,却已行至半生。未来,他们依旧在所深爱的学科领域奋斗,只是他们的目标更加清晰,脚步也更加坚定。

 

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