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传承不泥古 创新不离宗

来源:  发布时间:2024-03-12

——记成都中医药大学药学院教授鲁军

郑 心 肖贞林  

  

  药物是人类在长期的生产、生活及与疾病做斗争的过程中逐步发现和发展起来的。在人类发现药物的漫长历史中,大自然提供了许多结构多样和活性新颖的天然产物,这些天然产物多是动植物或微生物体内的内源性化学成分或其代谢产物。早期,人类为维持生存,在与伤痛疾病做斗争的过程中,意外发现这些天然产物有减轻伤病甚至解除疾病的功效,便逐步有意识地应用它们来治疗疾病,所谓“神农尝百草”,大抵如此。

  然而,随着时代的发展与科技的进步,难以被量化的传统药物已经不能满足人类越来越高的驱病需求,甚至有相当一部分天然药物自身便有着巨大毒性。这时,如何合理设计药物,促进发挥其功效就显得极为重要了。作为率先一批踏入靶向抗肿瘤功能性大分子-活性天然药物偶合物、天然产物的功能性结构修饰及不对称催化的手性药物研究等领域的青年学者之一,成都中医药大学药学院教授鲁军传承、发扬中医药学的探索之路仍在继续,他志在阐明我国独特中药活性成分的选择性偶联、靶向性递送机理,为减缓以肿瘤为代表的疾病给人类健康带来的潜在威胁而努力。


守疗效之正


  虽然鲁军的科研之路如今已颇有成绩,但与核酸药物递送相关方向结缘,却并不是他踏上科研之途的本意。最初,本着“向兴趣而行,为理想而战”的心态,鲁军于2007年考到了中国科学院成都生物研究所攻读硕士学位,开始了自己的药物化学研究生涯。毕业后,他当即选择进入企业参加工作,急切地想要凭自己所学为行业做些什么。但是随着研究的深入与工作的进展,他发现自己的知识结构依然存在漏洞,从而意识到,若想要改变“研究跟跑”的局面,走出一条属于自己的创新之路,继续深造是不二之选。于是,香港浸会大学中医药学院便成了他人生当中第二个“福地”。

  “其实我当时完全没有想到自己会从20多个人中脱颖而出。”从攻读博士到展开博士后研究,鲁军在香港浸会大学一扎根就是7年。其间,在面试进入吕爱平院士和张戈教授的课题组时,面对许多优秀的竞争者,鲁军难免有过不自信的时刻。但最终,参与过一线工作的切实经验及面对提问的临危不乱将他带入了梦寐以求的课题组,也揭开了他与“核酸适配体”相遇的科研新篇。

  核酸药物作为一门新兴学科,即便从20世纪60年代初发现mRNA分子开始计算,到今天也不过短短数十年。更何况,1998年才有首款反义寡核苷酸(ASO)药物获批上市,这让核酸药物的设计研究历史更显短暂。但是,2006年诺贝尔奖授予RNA干扰(RNAi)技术却让学界振奋,大家发现核酸药物能够从基因层面调控疾病相关的靶点水平或活性,具有靶点范围广、可编程、相对安全、迭代快等优势,核酸药物疗法或许即将成为基因治疗领域最具突破性的疗法之一。随着投身相关研究的高层次人才逐渐增多,核酸药物发展逐渐踏上“快车道”,如今已备受学术界和工业界的关注。当然,这对于彼时刚刚接触核酸适配体的鲁军而言是后话了。

  当时,虽然面对一片科研蓝海不知其前景如何,但鲁军深为核酸药物神奇的疗效所折服,在感佩于导师敏锐的科研洞察力与强大的局势把控力的同时,义无反顾地踏入其中,并坚守到如今,即便在最困难的时刻也不曾产生过转换赛道的念头。功不唐捐,从香港到四川,多年的工作积淀已足够让鲁军胜任西南特色中药资源国家重点实验室独立项目负责人的相关工作。他先后在《自然·衰老》(Nature Aging)、《自然·通讯》(Nature Communications)、《药理学研究》(Pharmacological Research)及《欧洲药物化学杂志》(European Journal of Medicinal Chemistry)等期刊发表研究论文50余篇,主持国家自然科学基金、四川省杰出青年基金等十余项。获批专利9项后,2023328日,他再获突破——与北京盈科瑞创新医药股份有限公司顺利达成横向合作,将“用于靶向治疗三阴乳腺癌的核酸适配体-雷公藤甲素偶联物”这一项目成果进行合作转化,旨在让研究成果切实服务于临床。在这一项目中,鲁军团队结合肿瘤细胞膜表面特异性高表达某种蛋白的特点,设计合成了一类新型肿瘤微环境响应的靶向抗肿瘤药物:核酸适配体-雷公藤甲素偶联物。此偶联物可将小分子天然化疗药物雷公藤甲素靶向递送至肿瘤组织,并在肿瘤微环境下断裂释放雷公藤甲素原药,发挥高效低毒的精准抗肿瘤作用。此外,偶联物还兼具了临床抗体药物偶联物(ADC)的靶向优势,同时可规避ADC药物免疫原性高、质量难以控制、储存运输复杂等缺点,为创新靶向药物的开发提供了一种基于核酸适配体修饰的新型递送策略。


谋创新之路


  行路至此,鲁军却仍觉道阻且长。“肿瘤作为威胁人类健康的重大疾病,其发病率与死亡率均位于各类疾病前列。”纵然今天,随着肿瘤生物学与分子药理学的不断发展,人们对于肿瘤的本质认识已经愈发清楚,肿瘤发生和发展过程中细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管新生及细胞与细胞外基质的相互作用等各种细胞内分子事件也正在被逐步阐明,但现有的分子靶向药物结构类型还很有限,而且随着其在临床上的应用,耐药和毒副作用成为分子靶向药物研究与开发的瓶颈。为攻克这一壁垒,鲁军深知还需继续求索、不断思考。

  据鲁军介绍,分子靶向药物根据其作用机理可分为主动与被动两种。肿瘤被动靶向药物本质上是通过肿瘤组织的脉管系统破损、渗漏且缺少有效淋巴回流,产生增强的渗透和滞留效应而被动靶向到肿瘤组织,从而发挥其功效。与此同时,载体会被网状内皮系统的单核/巨噬细胞摄入带到肝脾组织,产生毒副反应。大量研究显示,目前临床或应用中的纳米载体天然药物对药物释放位置或释放速度不可控,影响到其疗效的发挥或产生不良反应。而主动靶向型药物则是借助配体与肿瘤细胞表面过表达的受体——表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子(VEGF)与转铁蛋白受体之间的特异性识别能力和相互作用,选择性递送药物到肿瘤细胞表面,通过受体介导的内吞作用释放高浓度药物,从而针对性地杀伤肿瘤细胞。目前所用的配体,如蛋白修饰的纳米载体、抗体等往往存在纳米材料-生物相互作用、高免疫原性、转化过程的规模化效应及质控的复杂性,而这些问题正是导致主动靶向型药物临床转化率极低的元凶。因此,设计精准稳定的药物配体、提高病灶部位有效药物浓度、简化药物质量控制手段,是肿瘤靶向治疗药物研发的重要方向,也是药物具备临床转化意义的前提。

  依托多年来在成都中医药大学积累的学术经验,也得益于四川这方“中药之乡”的滋养,鲁军及团队发现喜树碱(CPT)——这种主要来源于我国特有植物喜树中的五环吡咯并喹啉类生物碱,被当今世界公认为广谱抗癌经典药物,但却因其水溶性差、无靶向性、生物利用度低等特性,限制了其临床应用。“那么,如果利用其与核酸适配体的偶联,是否可以改变这一困境?”当此疑问逐渐成形于鲁军心中,他便开始以极强的执行力尝试为肿瘤治疗开辟出一条新路径。

  鲁军及团队设计并合成携带多个CPTGSH敏感性连接键,通过click反应与PEG-10修饰的EGFR适配体(P-E07)偶联形成多价药物偶联物。此偶联物能改善CPT水溶性和血液中稳定性,利用P-E07特异性与肿瘤细胞膜过表达的EGFR结合,并介导肿瘤细胞摄入,在肿瘤微环境中GSH还原断裂二硫键,释放高浓度CPT,与Top I-DNA可裂解复合物形成一种相对稳定的“药物-Top I-DNA”三元复合物,进而阻止DNA复制和修复,导致肿瘤细胞凋亡。而这有望成为喜树碱蝶变为靶向治疗非小细胞肺癌的关键研究,也为基于临床转化的核酸适配体多价药物偶联物的研究提供理论依据及方法。

  当然,开发一款全新药物并不是件易事,需要反复实践、不断验证,但鲁军的脚步未停,无论是毒性研究还是阐释偶联机理等工作都在继续。虽然他每天面对的挑战与困难多种多样、各不相同,要应付的状况和结果也是千变万化,但他很清楚的一点是,自己的初心和工作方式不会因前方的荆棘和泥泞而改变,即传承中医药瑰宝但决不泥古不前,创新药物设计方法但永不离学术之宗。
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2024年5月

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