——对话2022未来科学大奖“生命科学奖”获得者李文辉

祝传海

病毒性肝炎，一直是威胁人类健康的“潜在杀手”之一。目前已知的5种肝炎病毒中，乙型肝炎病毒（简称“乙肝”）的攻克难度常常被视为“天花板”级别。20世纪60年代，乙肝第一次被人类发现。但直到现在，还没有一种可以彻底治愈乙肝的药物诞生。而乙肝的感染机制、目标靶点等，仍有待进一步研究。

2012年，北京生命科学研究所资深研究员、清华大学生物医学交叉研究院教授李文辉带领其实验室发现了乙肝和丁型肝炎病毒（简称“丁肝”）感染人的受体：钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）。这一成果揭示了乙肝和丁肝感染的分子机理，对后续开发相关药物有非常重要的意义，被认为是乙肝研究领域30年来里程碑式的突破。李文辉也凭借这一成果斩获2022未来科学大奖“生命科学奖”。

找到病毒入侵之“门”

《科学中国人》：乙肝作为病毒性肝炎的一种，它的攻克难度为何这么大？您在2012年发现的钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白，被认为是乙肝研究领域30年来里程碑式的突破，该如何理解这项工作对于“攻克乙肝”的意义？

李文辉：乙肝的确是目前攻克难度比较大的一种慢性疾病。同为病毒性肝炎，我们常常开玩笑说，治疗丙型肝炎病毒（简称“丙肝”）和乙肝的难度，就好比用猎枪分别打一头大象和一只兔子。大象的目标体积很大，瞄准难度就小很多。兔子的目标体积不大，行动灵活，甚至可以躲藏到地面之下，“狡兔三窟”，难度自然就上去了。

事实也确实如此。1989年，丙肝被发现后，人们很快就确定了这个病毒大致有多少个靶点、针对不同靶点的特点该如何用药，在很短的时间里找到了非常好的组合药物，让丙肝可以被完全治愈。这个时间，大概只用了20多年。反观乙肝，它的“资历”要比丙肝老得多。但到目前为止，乙肝被完全证实的靶点只有病毒的聚合酶，也就是恩替卡韦、诺福韦靶点。因为乙肝往往藏在人体细胞的最深处——细胞核里，为了“躲避追踪”，它还有一定的“自我保护机制”。这些都让攻克乙肝的难度加大不少。

我们所做的有关钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白的研究，属于乙肝领域的基础研究工作。一方面，细胞都是有“防御机制”的，不会随便放不清楚的东西进去。乙肝和丁肝也是这样，它们必须要通过一道“门”，才能完成感染、繁殖等后续一系列动作。突破这道“门”，是病毒感染的第一步；找到这道“门”，则是我们研究各类病毒感染非常关键的一步。以前有关乙肝的研究比较难推动，就是不确定“门”在哪里。而发现钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白受体，等于找到了开门的钥匙，我们就可以回答一系列机制性问题。比如，为什么乙肝只感染人体的肝脏细胞，而不会感染其他器官细胞？现在我们可以非常明确地回答：因为人体其他器官细胞中没有钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白受体，所以无法感染。

另一方面，钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白受体的发现，对推动后续应用进展也有比较重要的意义。以前我们在进行相关实验的时候，几乎没有一个方便的研究体系或研究模型。有了钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白之后，我们就可以利用它转入肝癌细胞，做成细胞模型供大家做后续研究，大大提高科研的便利性和研究效率。钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白本身也可以作为一个靶点以供研究治疗乙肝和丁肝的药物。

自2012年发现钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白后，世界上研究乙肝和丁肝的很多科研院所、医药企业，都开始使用这种模型做各式各样的探索和研究，比如用钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白细胞做的一系列基础研究、相关药物开发等。虽然其中大部分方向还处在比较早期的阶段，但这样的探索和验证未来也会有价值的。

这让我们觉得这个发现确实能给大家提供一些帮助。我们很高兴能够把这样的发现提供给大家，共同推动这一领域科学和应用的进步。

《科学中国人》：您和团队后续是否围绕钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白的研究成果开展药物研究工作？目前取得了哪些进展？根据您的经验，目前乙肝相关药物具有哪些局限性？基于钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白的应用研究，可以补足这些短板吗？

李文辉：2012年发现钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白受体后，我们就一直在尝试利用它来研发相关药物。经过多年的探索和努力，我们找到了一个比较有希望的方向。结合钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白，我们目前主要研发了药物HH-003，它基本的作用机制，是阻断病毒的感染。

如果把人体的肝脏看成一个小岛，这个小岛上会有很多小房子。这些小房子就是肝脏细胞。肝脏细胞一旦出现病毒感染，就像有一团火焰在燃烧，如果不进行抑制，最后小岛上的所有房子都会被烧坏。

现有的乙肝治疗类药物主要有两类：干扰素和核苷类药物。干扰素虽然让一部分人达到了临床治愈的目标，但大部分人对它的反应却不是很好，副作用也大。而常见的核苷类药物，像恩替卡韦、替诺福韦等，能够很好地抑制病毒的复制，可能患者坚持吃上几年，其外周血液中就几乎检测不到病毒的存在；但并没有彻底消灭掉肝脏细胞内部的病毒感染，患者仍然不能停药。

形象点说，它只能把房子内部的火压制住，从外面看起来，情况好像没那么严重。但实际上，内部火苗依旧存在，病毒还是不停地在肝脏细胞中往复感染。只要条件合适，这些房子内部的火苗还会烧起来。所以现有药物，难以满足大部分乙肝患者的最终需求。

我们现在在用HH-003做一个尝试。一方面，继续使用核苷类药物给着火后的小岛“全面降温”；另一方面，用HH-003堵上这个“门”，让“火星”没法飘到房子里“为非作歹”。希望这样能逐步达到临床治愈的目标。当然，这还需要进一步的临床试验来证实。

科研如爬山

《科学中国人》：很多人知道您，是因为您在乙肝方面取得的成就。但其实您之前做过有关SARS病毒受体的研究，后来也做过有关新冠病毒的一系列研究。转换不同研究方向时，您是如何考虑的？

李文辉：表面上看，我的研究方向确实有所调整，但本质是差不多的。

在生命科学领域，我研究的是微生物或者病毒引发人体感染过程的机制在分子层面是什么样子的。虽然在外界看来，我做过一阵子SARS病毒受体研究，后来又做过一阵乙肝研究，现在又参与了一点药物的研发，但它们之间都有共同的地方。换句话说，在分子层面，很多病毒的基本规律及其防治是有共通之处的。

我一直在做的，也是我一直希望的，就是找出这样的规律来，并且摸清它，从而引导我们去认识其他的病毒，并指导相关疾病的防治。

《科学中国人》：近年来，生命科学已经成为比较热门的领域。在您的成长过程中，是什么激励、影响您成为一名生命健康领域的科学家？您最想对正在求学的博士生说的是什么？

李文辉：非常重要的一点是，要做你喜欢和你擅长的事情。

我之所以会选择生命科学领域，是受家庭环境的影响。小时候，我家的书架上很多书都是有关生命科学和医学的。我经常翻看这些书，后来就发现对显微镜下的“图像”很感兴趣，经常随手画出来。据我母亲说，当时我画得还挺像模像样的。上大学后，我也在不停地问自己：你能做什么？擅长做什么？愿意做的事情又是什么？这些问题的答案综合到一起，就指向了生命科学。

对于年轻一代而言，生命科学肯定是未来科学极其重要的方向之一。随着科学的发展，它和各个学科之间的交叉、与各个领域的融合、对未来人类社会的影响，是其他学科可能很难比拟的。所以，我也鼓励学生们或者年轻人，要对生命科学有信心。

我经常跟学生们说，创新这件事的核心要点就是勇于尝试、实事求是。要做难而正确的事情，要有科学的品位。我认为对于基础科学工作者而言，最重要的品质应该是好奇心——不满足于你已经知道的事情、想弄明白你现在不知道的事情、想达到别人没有的高度，这是一种强烈的内驱力。

我开玩笑说，科研就像爬山，只能一边走一边看，一边思考一边总结。但在这个过程中，只要比别人多走了一步，这一步即使再小，也是创新。这是我们这个行业的特点：想好方向，然后探索、总结，最终总会有收获。我也希望，学生们学习是为了将来走上工作岗位以后，能够为社会作出贡献。

（责编：张方方）