——记中国医学科学院药用植物研究所所长孙晓波

　　□　吴应清

　　
全产业链：三七的“又一个里程碑”

　　“味微甘而苦，颇似人参之味。凡杖扑伤损，淤血淋漓者，随即嚼烂罨之即止，青肿即消散......故能治一切血病。”
　　这是《本草纲目》对三七治疗跌打损伤的记载。三七，五加科人参属草本植物，起源于2500万年前第三纪古热带山区，是中国最早的药食同源植物之一，其根、茎、叶、花等均可入药。明代医学家称之为“金不换”。《本草纲目拾遗》中记载：人参补气第一、三七活血第一，味同而功亦等。
　　“到20世纪80年代之前，三七都更多地被当作外科用药。”中国医学科学院药用植物研究所所长孙晓波教授介绍说。漫漫历史长河中，围绕“散瘀止血、消肿定痛”的传统功效，三七赢得了“南国军中要药”“外科圣药”“参中之王”等美誉。但随着时代的发展，现代医学应对外科创伤的发展，三七作为金疮圣药的应用受到影响。20世纪80年代以来，尤其经过中药现代化20年的发展，三七的临床应用已经扩展到心脑血管领域，并在防治心脑血管系统疾病及康复保健等方面显示出独特的优势和巨大的发展潜力。但诸多问题也日益凸显：种质退化、种植技术不规范、品质不稳定；传统功效的现代临床应用物质基础和作用机制研究偏弱；临床适应症过于宽泛；资源综合利用、产品开发深度和广度不足，产业化能力与水平难以适应其在心脑血管疾病临床安全有效用药的需求；产品的质量保障及工业化水平还亟待提升，产业链单一、脱节等。
　　如何解决这些问题？在2017年度国家科技进步奖二等奖获奖项目“中药大品种三七综合开发的关键技术创建与产业化应用”（简称“三七综合项目”）中，孙晓波团队提出了中药大品种三七全产业链研发与综合利用的原创思维。
　　所谓“中药全产业链”，是以中药农业为基础、中药工业为主体、中药商业为纽带、中药科技为动力、中药临床应用为核心，涵盖了中药源头生产到终端产品流通的各个环节，其中，科技创新更是贯穿了中药从“地头”到“床头”的全过程、全周期。以三七为范例，孙晓波团队创建了以药效机制支撑临床定位为核心、优质药材与先进制造技术为保障、功效导向质控标准为依托、新药创制为动力的全产业链技术创新与应用模式，对三七临床现代应用给予了全新的科学阐释，为促进三七成为我国心脑血管疾病防治中应用最为广泛的植物药做出了巨大贡献。
　　“我们开展了比较长期的工作，力求通过种植加工、新药研制、质量控制、临床定位、市场流通等的无缝对接，实现中药大品种的全产业链研发。”孙晓波说。经过三七综合项目研发，他们坚持将中药一二三产业深度融合，以产业链带动创新链，形成了种好药、创好药、制好药、用好药的渐进循环模式。“老药新用”，三七终于迎来了它的又一个里程碑。而孙晓波团队所坚持的“薪火相传、创新发展”，也为中药大品种的发展寻觅到了一条新路径。

阿理疗法：中西药协同增效

　　身在东北，却研究远在南方的三七，孙晓波当年的作为并非无人质疑。但他觉得，同为五加科，三七和人参有些相似的地方，药性、药效却不同，非常值得探索。“为什么三七和人参不一样？一方面两者之间的皂苷比例不同，另一方面两者中都有对方没有的皂苷。三七皂苷R1、R2和七叶胆苷ⅩⅦ，就是三七的特有皂苷，这些应该是三七物质基础的重要一部分。”
　　以三七皂苷R1为例，它能够通过调控内质网应激关键靶蛋白GRP78，发挥心肌保护作用，减少心肌的炎症反应，与山奈酚、三七中的人参皂苷Rb1等都被证明是三七心血管保护作用的药效物质基础。同时，作为三七中的主要活性成分，三七皂苷R1还能够发挥显著的抗脑缺血作用。而通过实验研究，孙晓波团队首次发现了三七皂苷R1、七叶胆苷ⅩⅦ和三七皂苷R2分别从不同作用侧面可能会成为防治神经退行性疾病的候选新药，具有潜在的开发价值和较好的新药研发前景，研究中还发现三七总皂苷对糖尿病微血管病变有明显的治疗作用，这些研究结果也反映了三七类产品“异病同治”的中医理念。
　　三七在心脑血管疾病上的潜在价值，令孙晓波发现了另一种可能。目前，阿司匹林在防治脑卒中、冠心病、心肌梗死等心脑血管疾病中常有应用，成为世界范围内大规模使用的最有效的抗血小板药物，再加上曾以解热、镇痛、抗炎著称，被誉为“百药之王”。既然三七已经有了用于治疗人体糖、脂代谢紊乱而引起的心、脑、糖尿病血管性病变的重要物质基础，能不能与阿司匹林合用呢，而其效果又如何呢？
　　如此考虑，是基于阿司匹林治疗中存在“天花板效应”及相关的药源性不良反应。在各种指南中，阿司匹林和他汀类药物是缺血性脑卒中二级预防的标配。但研究发现，与阿司匹林专注于“抗血小板”不同，三七对缺血性脑卒中的治疗在于改善了脑卒中患者的血液循环，符合它“活血化瘀”的功能定位。脑卒中之后容易产生大量促炎因子，造成神经细胞损伤，而三七能够明显抑制有害的炎症因子，提升有益的抗炎因子，三七还可以明显减轻脑卒中线粒体功能损伤。三七与阿司匹林联用，对氧化应激的损伤、线粒体功能的稳定以及脑内神经递质的调节作用都非常明显，能够对多靶点、多因素造成的复杂性疾病进行多途径、多靶点的综合治疗。孙晓波选择以理洫王牌血塞通软胶囊（简称“理洫王”）与阿司匹林联合使用来治疗心脑血管疾病。这一方案被称为“阿理疗法”。研究结果显示，阿理疗法在减少脑缺血再灌注损伤引起的脑梗死体积，改善神经功能缺损，抑制炎症反应与氧化应激反应造成的脑组织损伤，降低脑组织中同型半胱氨酸、增加叶酸含量、改善凝血与纤溶系统、保护海马组织神经细胞等方面，优于单用阿司匹林，进一步的基因组学研究结果与此结果高度吻合。
　　“我们发现，长期服用阿司匹林的部分患者会出现胃粘膜损伤。阿司匹林最大的副作用就是药源性胃溃疡。”孙晓波补充道。理洫王能够显著减轻阿司匹林所导致的大鼠胃粘膜损伤、十二指肠微绒毛损伤，也可显著抑制阿司匹林所致大鼠血浆胃泌素和胃动素的降低。“阿理疗法以科学的方式证实了阿司匹林与理洫王联合能够协同增强抗脑卒中的疗效，又能减轻阿司匹林的副作用，为临床防治脑卒中提供了新思路，揭示了中医药在重大疾病防治，特别是在心脑血管等慢性疾病上具有的独特优势。”他们研究团队充分利用大数据挖掘、计算机模拟、网络药理学等技术，并以现代生命科学前沿技术从物质组学、蛋白质组学、基因组学等维度开展理洫王牌血塞通软胶囊作用机理研究，建立了“药物—靶点—疾病”网络模型，完善了基础研究证据链，大大提升了患者和医生对药品的可知性与信赖度，三七的临床价值得以更好地发挥。
　　只有真正胸怀理想、追求卓越的人，才能勘破“山重水复疑无路”的困境，保持“咬定青山不放松”的坚韧，鼓足“撸起袖子加油干”的劲头。多年来，孙晓波团队就是这样一直在领域内求新创新，奔跑在科学前沿，不断进行求索。在该项目中，他们对三七的研究，为开发其他中药提供了借鉴。更重要的是，他们没有把研究成果高置于象牙塔内，而是把成果在企业进行转化，使其落地开花。
　　他们团队的这一重大研究成果提升了理洫王的产品影响力，在一定程度上促使华润集团以18.9亿元收购昆明圣火药业。研究团队的研究成果促使昆明华润圣火启动3000例大样本“血塞通软胶囊（理洫王）治疗缺血性卒中患者有效性和安全性的随机双盲对照多中心研究”，并为其临床研究提供了有效的数据支撑。该临床研究是国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会的“卒中重点产品筛查项目”，以期用循证医学证据为临床选择中药治疗脑血管病提供科学、真实依据，此举也为中国慢病防治战略做出了积极的贡献。阿理疗法的研究方式为传统中成药的创新提供了一种思路。其研究原理也已转化于疏血通、血塞通、灯盏花素、肾康、杏芎氯化钠注射液、舒血宁注射液等应用及复方丹参片等临床定位研究中，创造了显著的间接经济效益。
　　孙晓波团队产学研一体化的研究模式，提升了阿理疗法的科学价值、临床价值和市场价值，令传统三七在现代科技的推动下焕发出新的风采。如今，“阿理疗法”成为华润集团“打造世界的医药‘航母’”发展战略中的关键环节之一，孙晓波将带领中国医学科学院药用植物研究所与华润三九旗下的昆明华润圣火药业就“阿理疗法”开展更深层次的合作研究，力争将这一药用方案推向国际市场。《人民日报》、《科技日报》、人民网、新浪网、搜狐网、香港凤凰卫视等50余家新闻媒体对此争相报道。
　　“这是中西药融合产生的良好成效。”在孙晓波看来，阿理疗法的出现提供了一个新思路：中西药联用或许将是解决重大慢性疾病的重要临床途径之一。目前，国家脑卒中防治委员会正组织进行大样本临床观察，有望为我国脑卒中防治指南提供一个新的治疗方案和临床路径。
　　《中国防治慢性病中长期规划》指出，要发挥中医药在慢性病防治中的优势和作用。而发扬中医药的独特优势，同样也符合“健康中国2030”所描绘的蓝图。三七综合应用项目的圆满完成，与中医药近年来的发展趋势不谋而合。孙晓波十分看好其前景，他认为这是中药现代化和国际化的一个重要推广点。“如果血塞通软胶囊与阿司匹林在脑卒中二级预防的联合用药方案能够被美国FDA证实疗效，也有可能出现一个国际性防治脑卒中的指南或方案。”他说，“习近平总书记在G20峰会上提出，我们要向世界贡献中国智慧，拿出中国方案。以阿理疗法为引，创新中西药融合之路，也是我们拿出的一套‘中国方案’。”
　　

临床宝藏：引领中药材大品种潮流

　　在了解了三七的研究情况后，全球中药联盟主席、美国耶鲁大学教授郑永齐激昂道：“要将三七推向全世界，让全人类血液里都流淌着中国元素！”
　　“对于由单味中药材制成的中成药来说，三七无疑是最多的。可以说在整个中药大品种行业中，三七是最典型的代表。”孙晓波说。
　　多年来，他们一直致力于开发三七的新用途。通过钻研复方制剂，他们明确了将三七、丹参、降香油作为治疗冠心病的主要活性成分制成冠心丹参滴丸，转让于“中发实业集团业锐药业有限公司”，累计销售超过30亿元人民币。以三七叶为原料，他们对三七总皂苷和总黄酮进行分离纯化，兼顾二类组分治疗缺血性脑中风淤血阻络证，经3期临床研究证明疗效高于单独应用三七总皂苷，已获得重大新药创制科技重大专项支持，正在申请新药证书；而用于治疗糖尿病及合并症的创新药物研究“三七总皂苷+小檗碱”的组分新药同样获得国家“十三五”重大创新新药研究支持，也已获得授权专利。
　　不仅如此，他们还创新性地发现了三七总皂苷和三七皂苷R1可以显著改善糖尿病视网膜病变，减轻视网膜色素上皮层细胞丢失，疗效程度显著高于二甲双胍，为其总皂苷制剂在FDA/IND注册提供了科学依据。针对三七微量成分，他们挖掘出三七素在化疗药物导致血小板减少症上的治疗作用，目前已经完成了FDA/IND申请，推动了三七制剂临床应用的国际化进程。
　　“三七全身都是宝”，孙晓波表示，除了根、茎、叶可以制药，三七的花果也能够开发出相应的保健品、药品、化妆品等。“三七的市场规模非常大”，如孙晓波所言，此项研究为400多种以三七为原料的中成药制剂的市场化发展提供间接支撑。通过全过程质量控制，该系列产品的市场竞争力大为增加。据统计，经多家企业转化应用，该系列产品近3年新增销售额60多亿元。
　　在孙晓波看来，从市场角度来说能够形成大品牌、大产业、大市场，三七是成功的。在中药大品种中，三七绝对是一个潮流引领者。所谓中药大品种，一般都具有重要的临床价值、科技价值、生态价值、经济价值和社会价值。长期以来，我国各省市陆续出台了一系列政策、规划用于培育中药大品种，然而，在规模化种植（养殖）的200多种常用大宗中药材中，真正像“三七”这样实现全产业链无缝连接的，依然罕有。
　　

磨砺以须：做出中药新文章

　　“从开始立项，到后面的临床、应用，项目过程很漫长。近年来，一个新药不经过十几年、二十几年的磨合很难上市，不确定因素很多，失败风险也很大，说不定一生的年华都折在里面。这是一件很磨人的事，有幸的是，我们通过研究终于发现了很多有价值的东西。”孙晓波平静地说。
　　科研无坦途，放到三七研发中，早期就连采样都是大问题。身为中国医学科学院药用植物研究所所长，孙晓波常常感觉时间不够用。只要在研究所大楼向保安打听，得到的答案一定是“孙晓波是待在这栋楼里时间最长的人”。事实上，只要不出差，他都几乎每个晚上和周末，都会在这里加班加点，数十年如一日。他却不以为然，因为“废寝忘食是任何一个科学人都会去做的”，他和团队的付出也是应有之义。
　　能取得现在的成绩，孙晓波强调：“从‘地头’到‘床头’，质量控制一环必不可少。”用他的话说，药是用来救命的，轻忽不得。除了在研发、生产和临床过程中重视质量控制，他们还将质控扩展到了“地头”的种植上。中药作为精准扶贫的重要抓手等建议已被纳入革命老区、贫困地区和少数民族地区的发展规划，引领当地的精准扶贫行动，一举多得。
　　近期，孙晓波团队又在三七综合应用上发现了一些新苗头，他们还会继续研究下去。“希望‘三七模式’能带动其他大品种的开发。”孙晓波说。虽然在三七综合应用上花费了30余年，但这只是他研究的一部分，未来，他会对过去的工作进行总结凝练，同时利用现代生命科学前沿技术切入复杂中药体系中多成分、多靶点的大品种药材研究，寻找新的理论和应用突破。近年来其形成的技术与方法为境内外67家企业及高校科研单位提供服务，2017年他所在的药理学与毒理学学科进入ESI全球前1%。《三七引领中药大健康产业发展》占据国家“十二五”科技创新成就展中医药6个版块其中之一。2018年1月8日在2017年度国家科技奖励大会的当天，新华社全媒头条以“食药健康事关百姓福祉”为主题报道：此次获奖的中国医学科学院药用植物研究所等团队针对中药大品种三七的研究与应用的关键科学问题，形成了基于系统生物学原理的集成植物育种、栽培、化学物质发现、药效机制破解、生产自动化以及循证医学研究的关键技术与方法，在“种好药、做好药、用好药”上做了新文章。“唯有在自己的土地上产出一批代表人类创新发展的中国科学巨匠，才能获得国际社会的广泛认可和尊重。”中国医学科学院药用植物研究所所长孙晓波表示，“当国家实力积累到一定阶段，财力、政策和机遇捕捉的能力都上了一个台阶，科技发展就会迈入历史的新起点。”
　　“习近平总书记强调，要把中医药这一祖先留给我们的宝贵财富继承好、发展好、利用好；要深入发掘中药宝库中的精华，推进产学研一体化，推进中医药产业化，让中医药走向世界。”从事中药学习与研究40年，孙晓波由衷地认为，中医药和西医药相互补充、协调发展才是中医药振兴的必经之路。事关百姓福祉，以三七模式为起点，在“种好药、制好药、用好药、创好药”上做出新文章，为“全民健康”贡献力量，才是孙晓波最大的理想。
　　
　　
　　
专家简介：
　　
　　孙晓波，中国医学科学院药用植物研究所所长、研究员。国家科技进步奖审评专家、国家食品药品监督管理总局审评专家、科技部审评专家、发展和改革委员会审评专家、国家中医药管理局审评专家、国家药典委员会委员、中华中医药学会中药资源学分会主任委员。曾任吉林省中医药科学研究院院长。主要从事中药药效物质基础与作用机制的研究及创新药物研发。荣获“百千万人才工程”国家级人选、国家有突出贡献中青年专家、国务院政府特殊津贴获得者、国家人事部优秀留学归国人员奖、首都劳动奖章、吉林省十大杰出青年等荣誉。主持的“中药大品种三七综合开发的关键技术创建与产业化应用”项目获2017年度国家科技进步奖二等奖。