——记中国科学院深圳先进技术研究院研究员朱英杰

　　本刊记者  汲晓奇
　

　
　　对于“上瘾”一词，我们并不陌生。纵观古今，早在1940年外国人就用鸦片打开了中国的大门，当时吸食鸦片的群体上至显贵氏族，下达寻常百姓，而鸦片战争的恶果早已成为根植在中华民族千年史上的“国耻民恨”。而今，滥用药物和吸食吗啡、海洛因毒品等行为在我国乃至全球仍然存在，人们一旦致瘾或者误入歧途便很难从中抽离出来。该如何拯救困溺于药物、毒品构织的“美丽”旋涡中的生命，世界上不断有声音为之发问。
　　置身事外的普通大众提及成瘾，很容易联想到毒品。但对于毒品致瘾的了解，除了那几个令人色变的毒品名字外，人们并不清楚其对人体神经系统的作用机制。它是如何对人体造成损伤的？为什么会让吸食者产生严重的依赖性？戒食毒品所爆发的身心痛苦根源为何？从成瘾到戒毒阶段，神经系统的信息处理机制会如何运行......这些不仅仅是对毒品本身的研究，同时更牵扯到对神经生物学各环节、节点的深度剖析。脑认知和疾病研究所研究员朱英杰表示，人体不同的异常表现往往与不同脑区的结构病变有着密切的关联，而他研究药物成瘾、药物戒断的目的就是希望查明病变诱因，从神经环路和脑细胞机制中寻求突破口，为日后有关成瘾性介入治疗提供切实的科学依据。
　　

查“瘾”思源

　　在自然界中有四大奥秘一直吸引着人类去探索、思考，却未曾真正揭开其神秘的面纱：物质的本质是什么？宇宙的起源在哪里？智能的产生因何而起？生命的本源又所谓何？从悠远的历史来看，一代生物的湮灭伴随着一代生物的迭起，人类赖以生存的地球已历经亿万年的演化发展，然而4个疑团仍旧在那里悬而未决。这些超出人类个体生命本身界限的问题究竟该从何说起，至今没有人能给出清晰的答案。其中，智能的产生作为四大奥秘之首，也是人同其他生物体最根本的区别之一。
　　智能存在于大脑，而人脑是人类意识的发源地。智慧、情绪、认知......在复杂的神经机制运作状态下能够得以表达和传递。意识是物质运动变化的场所，是人脑对脑内外表象的察觉。从生理学的角度而言，意识脑区位于前额叶周边，可以完成从其他各个脑区获取信息的整个过程。其是否具有思维能力还有待考证，但内在神经环路机制的确能够对人的行为构成影响。朱英杰由宏观切入，娓娓道来，明确表示自己对脑科学的兴趣可以从学生时代谈起。
　　“我的本科就读于中山大学生物化学专业。那时候，我已经对意识研究有了很大的兴趣，但考虑到单纯的意识属于哲学的范畴，就想着从唯物主义的角度重新解读意识，看看我们的大脑神经机制在做什么。”朱英杰十分明白，本科的基础课程只是对意识研究的轮廓了解，要想进一步深入挖掘，神经科学这条路还需要走很远。2006年9月，他被免试推荐到中国科学院上海神经科学研究所，师从姚海珊研究员。几年内，他在这个号称国内神经科学标杆的地方迅速成长，对神经生物学也有了更加透彻的掌握。不仅系统探究了人脑视皮层环路在自然刺激下的信息处理机制和可塑性，查明光信号在视觉皮层的传递，他还接受到良好的电生理训练，并逐渐吸收了人脑的脑区结构及其对外来信息的编码和调控等一系列理论知识。除此之外，他独立搭建完成若干台膜片钳系统和光遗传学平台，凭借优异的表现取得“辉瑞”科研奖学金一等奖等荣誉，并以第一作者身份在Cerebral Cortex、 Nature Communications杂志发表了两篇高水平的学术论文。
　　为了充盈自身的知识系统，朱英杰在获得博士学位后于2013年奔赴美国斯坦福大学进行深造学习，同导师CHEN, Xiaoke教授以及合作教授LUO, Liqun院士继续就神经生物学的弥坚问题展开探讨。这段时间，他完整地学习了多项前沿神经科学技术，并利用包括病毒介导的神经环路示踪术、光遗传学、透明脑等研究起药物成瘾的神经环路机制。“阿片类药物是临床上广泛使用的高效镇痛剂，因具有高度成瘾性被列为毒品。阿片类药物（如吗啡、海洛因等）作用于中枢阿片受体，使用后会带来欣快感。但如果长期使用后骤然停止或降低剂量，则会产生戒断症状，包括心理上的抑郁、焦虑和生理上的恶心、呕吐、胃肠痉挛等。”
　　之于该类药品，从依赖感的产生到使用者无法得到满足的“疯魔”，这中间人体神经系统经历了一个怎样的过程？朱英杰指出，长期以来科研工作者针对药物欣快感的来源——大脑奖赏环路的研究已有了较为清晰的阐释，表明其形成机制组分包括了VTA多巴胺能神经元及其下游投射脑区。但推分到介导药物戒断症状产生时的大脑环路，至今的研究却还不甚明朗。
　　人身为一个有温度、情感起伏的个体，在所有情感的汇聚之中，自然而然地会偏向愉悦、欣快而规避痛苦、焦虑等消极情绪。若把奖赏环路介导做一个通俗、简单的解释，那便是人体在内在情感偏向以及外部因素的双重作用下，某一神经环节会逐渐适应药物产生的外在刺激而失去自我能力或突破自我约束，人体也随之显现出精神紊乱、药物成瘾等一类失去自控能力的神经系统疾病，爆发对于依赖性药品和毒品的病态偏执。在朱英杰的介绍中不难发现，此类药品最恐怖的存在莫过于可卡因。高浓度的可卡因因有着强穿透力和毒性，致使吸食者接触一次便可改变大脑脑区的部分结构，而它所造成的“上瘾”正是后续药物戒断阶段最难以扭转的病变，同时也是人体需要承受身心痛苦的根源。
　　

条条大道促革新

　　毒品致瘾已经不是什么新鲜事。国家禁毒委员会2016年的报告显示，截至2015年，我国已登记在案的吸毒人员已有295.5万名，这其中并不包括隐藏在暗处、尚未被抓获的吸毒人员。根据有关部门的专业测算，每年发生在我国境内的毒品交易金额高达6000亿元，在毒品猖獗地区，因为吸毒人员引发的抢劫、盗窃等案件占据侵财类案件的70%。这些数据显而易见，毒品所摧毁的绝不仅仅是吸毒者一个人，其背后有着无数的无辜家庭作为牺牲品和陪葬品。
　　在那些毒品的沉沦者中，其实并不乏受到亲人及社会的感召想要逃离毒品阴影的人，但他们却苦于无法对抗戒断反应带来的生理和心理上的双重折磨。“得不到毒品，人产生的是身体和情绪上的痛苦，而它的根源恰恰在于已经改变的脑部环路机制。我希望戒断环路研究对戒毒或戒瘾的治疗有所帮助。”
　　在明确了奖赏环路以及当前戒断反应研究的格局之后，朱英杰创新性地引入多种前沿神经科学技术，综合运用光遗传学、病毒介导的神经示踪术、电生理以及动物行为学等进行药物戒断的神经环路机制研究。糅合前人已有的试验经验，经过反复尝试、测验，他最终发现一条在阿片戒断反应中具有重要作用的神经通路。
　　该神经通路为从丘脑室旁核（PVT）到伏隔核（NAc）的谷氨酸能神经通路，在实时位置偏好实验中被光遗传激活而使人产生厌恶性躲避行为，以此揭示了在伏隔核存在输入通路特异的奖赏和厌恶信息处理。朱英杰的研究结果显示，开展吗啡戒断过程中该通路的激活反应显著，但光遗传能够达到较强的抑制作用，很好地阻断戒断症状。此外，观察电生理记录可以发现长期使用吗啡后该通路的突触能力增强，朱英杰团队也进而得出通过低频刺激诱导该通路的突触减弱能有效地阻断戒断症状。这项工作有效证明了丘脑室旁核到伏隔核通路的电活性和突触增强在阿片戒断症状中的重要作用，为运用缓解戒断症状来降低人体对药物的依赖性提供了可靠的神经基础。
　　在系统整理实验结果、全面梳理研究结论之后，朱英杰将相关成果发表在2016年的Nature杂志上。这一连串的发现无疑是里程碑式的，论文一经发表立刻受到国际同领域专家的高度评价和推荐，并被媒体广泛报道。不到1年时间，文章的引用次数已高达45次，引用人当中更有不少是业内研究的佼佼者。“这些实验提供了令人信服的证据，证明了药物诱因可塑性跟成瘾行为之间的因果关系......”“PVT在情感调控方面的研究引起了极大的关注......光遗传操纵实验证明了特定环路在阿片戒断中的重要作用......”Nature Reviews Neuroscience杂志的副主编Fiona Carr表示，逆转PVT-NAc通路可塑性是一个非常有前景的治疗策略；北京大学中国药物依赖性研究所所长陆林则肯定了朱英杰团队在阿片戒断神经环路研究中的里程碑式的发现。尤为值得一提的是，由于朱英杰研究方向的前瞻性和创新性，这项研究成果不但填补了当下研究人员对于丘脑室旁核功能认知的空白，还将会极大地促进药物成瘾神经环路研究的新发展，拓宽研究的方向。同时在帮助医疗人员对成瘾性疾病致病机理的理解和加快临床应用的转化方面也有着相当明显的影响。
　　除了基于药物成瘾神经环路的重大发现，朱英杰在视觉皮层环路的可塑性和可靠性研究方面也有开创性的工作。2013年，Cerebral Cortex杂志记录下他的阶段性工作收获：利用活体膜片钳技术记录视皮层神经元的膜电位变化，同时给予动物反复的自然电影刺激，朱英杰分析神经元的阈下膜电位感受野结构，首次发现自然刺激下视皮层神经元突触输入的结构发生变化，并指出这种快速的感受野变化符合Hebb突触学习率，依赖于NMDA受体的激活。这些结果有助于理解视皮层感受野在自然刺激下适应性编码的机制。
　　考虑到相同视觉刺激在视觉皮层会诱发高度相似的反应，这种反应可以通过重复性视觉刺激诱发的神经元反应相关系数描述来表达实现，朱英杰而后联系传统药理学和神经元调控反应特性充分研究了小清蛋白部分神经元的相关调控。以他为首的研究团队利用光遗传技术操纵视觉皮层的特定类型中间神经元，成功发现小清蛋白阳性中间神经元对皮层反应的可靠性有着明显影响。“我们首先揭示了光遗传沉默PV阳性中间神经元和沉默SOM阳性中间神经元两类主要GABA能中间神经元在调控皮层反应可靠性中的不同作用。”从朱英杰提供的信息来看，基于PV神经元与视觉反应高低放电率成分及信噪比影响，他们进一步解码分析表明了沉默PV神经元导致皮层神经元对不同自然图像的分辨度降低，揭示了PV神经元在自然视觉信息处理中的重要作用。
　　一般而言，人的精神类疾病诸如抑郁症、精神分裂等很难建立起相对应的动物模型。例如，研究人员大都采用“行为绝望”的动物模型如大小鼠强迫游泳和悬尾模型来进行抑郁症的研究，但这种模型相较于人的抑郁情绪还是存在很大的差距。因多种神经精神类疾病会普遍表现出PV神经元的功能低下，所以该研究成果对于精神类疾病的治疗还具有明确的指导作用，为理解自闭症病人伴随的视觉异常提供了科学基础。2015年，朱英杰作为第一作者将该成果论文发表在Nature Communications杂志上。
　　

步步为“赢”

　　在斯坦福的那段时间，得益于良好的环境氛围，朱英杰的学术和思维能力都有了明显提升。他坦言，印象最为深刻的是国外教育对创新、创业的鼓励，这也是学校的独到之处。而正是源于这种深切的感受，他对于创造性研究的信念也更为坚定。
　　2017年，在国家青年“千人计划”的大力感召下，朱英杰入职中国科学院深圳先进技术研究院脑认知和疾病研究所。对于回国发展这件事，在他看来是理所应当的，“出去仅仅是为了学习，增长见识”。他认为相比海外，如今国内的科研机会反倒更多一些，能够为青年研究人员提供高质量的平台发展。“深圳是一个创新活力很强的城市，具有完备的产业链进行科研成果的转化，它十分有潜力成为中国的‘硅谷’。”越来越多有着相似海外经验的人才选择在此驻扎，朱英杰说他只是其中之一。
　　说到底，融入骨血的恋“家”情结让他想要回来，回到生养自己的土地扎根、成长。为了能够让自己尽快站稳脚跟，朱英杰早早地制定下研究工作发展的规划。他强调创新是大前提，要赶在课题更新的速度之前做出原创发展；树立竞争意识是必须，要领先于同行业研究，不做“人云亦云”的陪跑者。半年多时间，他已成功组建起一支由两名博士后、两名研究助理组成的科研团队，在人才方面抢占资源，率先取得突破。
　　与此同时，朱英杰对科研方向的布局亦是分外明晰。他基于对现代社会神经精神类疾病发病现状的考量，对当前医学治疗手段及收获效果的考察，指出治疗系统的主要问题集中在人们对神经环路水平的工作原理仍缺乏深刻的理解。受益于先前对神经环路研究的大量经验和已掌握的神经环路前沿技术，朱英杰表示将会在药物成瘾的神经环路机制、抑郁症发病的神经环路机制、针对以上疾病开发以神经环路为依据的新型治疗和干预策略3方面开展工作。“我们大致的研究思路是这样的：首先利用透明脑技术结合c-fos免疫染色在全脑范围内寻找涉及特定行为或疾病的候选脑区；然后利用神经示踪术和光遗传辅助的电生理全面解析候选脑区的环路结构，进一步利用光遗传或化学遗传操纵神经环路电活动来研究该环路在特定行为或疾病中的功能；最后依据研究成果开发分子药物或神经调控技术来干预治疗疾病。”
　　朱英杰表示，在研究的各阶段会根据需要配备不同的动物模型和技术工具。譬如，他们将会在PVT环路对成瘾行为的作用研究中建立动物（大鼠、小鼠）静脉自我给药模型，利用该动物模型研究成瘾行为的建立和强化阶段、熄灭阶段、恢复阶段等。面向药物渴求感的神经环路，他们会采用透明脑技术结合神经电活动标记cfos的免疫组织化学染色，在全脑范围内寻找激活的脑区并重点对c-fos阳性神经元集中的脑区进行排查，最终开展利用深部脑刺激技术和近期开发的无创深部脑刺激技术干预特定脑区电活动来进行戒毒治疗的尝试。此外，朱英杰还积极尝试用科学的思维、手段挽救抑郁症患者，想要通过剖解抑郁症发病的神经环路机制，确定PVT-下丘脑的环路功能在应激反应和抑郁症中的作用。他期待搞清楚抑郁症动物模型中特定环路神经可塑性的变化以及其分子机制，为日后抑郁症的诊治提供新的靶点。
　　从团队参与者到团队领导者，朱英杰还在适应角色的转变。他说他要肩负起团队发展的责任，要依托华南科研高地和世界一流的科研条件和设备平台，力争在5年之内交出满意的答卷。
　　
　　
　　
专家简介：
　　
　　朱英杰，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知和疾病研究所研究员，博士生导师。长期以来从事药物成瘾和抑郁症的神经环路机制研究，对了解大脑调控行为的原理机制、正常系统紊乱所造成的神经精神疾病以及运用多种前沿技术展开戒断治疗等具有丰富的相关经验。曾承担起多项国内外神经精神领域专项项目，围绕神经环路在生理和病理状态下的信息处理机制展开重点研究，对疾病诊断和治疗方法的发展起到了明显的推动作用。2016年以PI身份成功获得美国NARSAD青年科学家基金，2017年作为“青年千人计划”高端引进人才归国。