中国首个青少年成人型糖尿病（MODY）基因密码的发现

——访上海交通大学附属第六人民医院刘丽梅教授

本刊记者　黄 健

　　
　　
　　全国最新糖尿病流行病学调查数据显示，中国糖尿病患病率不断上升，已从2010年的9.7%上升至2013年的11.6%，患病人数达1.19个亿。其中一个显著特点是：近5年中国青少年糖尿病发病率呈加倍增长的态势。目前，中国已超越印度，成为“世界第一”糖尿病大国！
　　MODY (又称青少年的成人起病型糖尿病), 定义为家族性常染色体显性遗传的特殊类型糖尿病, 典型病例通常在25岁以前发病，主要与原发性胰岛素分泌缺陷有关。如果以中国最新流行病学调查发布的糖尿病患病人数为1.19亿、而MODY的患病率为1?2%计算，中国的MODY患病人数已逾百万，居世界第一。由于致病基因一直未能得到确定，极易漏诊和误诊，难以辨因施治，从而成为了临床诊疗的一大难点。
　　作为中国糖尿病研究领域的资深专家之一，刘丽梅教授就是在这样的环境下，一鸣惊人。
　　2013年，她率领的研究团队率先世界发现了第一个中国MODY致病基因——KCNJ11基因，为中国乃至亚洲人群MODY的基因诊断和个性化药物靶向治疗寻到了一击致命的“关键靶心”。
　　这项被《国际糖尿病》杂志评为糖尿病领域“十大热点之榜首”的发现，顿时轰动了整个业界。
　　“中国MODY致病基因的发现，推动了中国和亚洲糖尿病的基因诊断和转化医学研究的发展”不少专家这样评价说。现任上海交通大学附属第六人民医院、上海市糖尿病研究所副所长的刘丽梅教授，也因此获得了“2013年度中国糖尿病十大研究最具影响力研究奖”。
　　
“我想我最好做一个医生”
　　
　　刘丽梅教授现任上海市糖尿病研究所副所长，从事青少年成人型糖尿病（MODY）、2型糖尿病及其并发症的分子机制、基因诊断与个体化药物靶向治疗研究。
　　近年来，她以第一作者、通讯作者在Diabetes Care、Diabetologia等权威学术杂志上发表SCI收录论著40余篇，荣获国家科技进步奖二等奖、上海市科技进步奖三等奖、上海市医学科技奖三等奖等。此外，她还参编项坤三院士主编的《特殊类型糖尿病》、贺林院士主编的《临床遗传学》等专著。
　　“我从小比较崇拜白衣天使治病救人，长大我想我最好做一名医生。”说起少年时代的自己，刘丽梅如是说。
　　受益于改革开放，1982年，刘丽梅遂了从小的医生梦，如愿以偿地入读了白求恩医科大学（现为吉林大学）的外语医学系（六年制）。
　　中国和日本建交以后，日文班开始风行于全国各地，而刘丽梅当时就读的是日文班，课上均使用日语进行教学，日文上课要涉及很多英语外来语，所以对英语要求也很高。
　　毕业后，刘丽梅获日本政府文部省奖学金资助到日本留学，在内分泌—生物化学领域继续深造。
　　日本的医学当时比国内发达，由于精通日语和英语，刘丽梅很快就融入了当地的学习生活。
　　“很多中国留学生到日本以后，只会英语，和一点点日语口语，但像我们日文班到日本去留学就很容易融进当地，学到那边的先进技术，这是国家改革开放给我们带来的进步。”
　　硕博连读，两次博士后，刘丽梅在日本留学的“抗日”时间长达十年。
　　她认为，海外的学习经历对她从事糖尿病的研究有着根本性的、举足轻重的作用。
　　这十年间，刘丽梅不仅学习了先进的技术，更学到了严谨、科学、敬业的先进理念，这为她回国后的研究工作打下了良好的基础。
　　作为高学历的优秀留学回国人员、海外引进高层次人才，回国后的刘丽梅深感责任重大。
　　她说，当时美国宾夕法尼亚大学给了她做博士后进一步研究的机会，待遇也非常好，当时的国家政策也说来去自由，但她觉得应该把自己在国外学到的先进技术和知识贡献到祖国的医学建设中来，真正服务于人民大众和老百姓。
　　“借鉴他们一些技术，然后把我们自己的设计、思路，在这个基础上进行创新，我们有我们的研究基础，有我们的理论和头脑。”刘丽梅说。
　　正是秉着这种“学习+创新“的理念，刘丽梅在青少年的成人起病型糖尿病（MODY）这块，取得了突破性的进展。
　　
轰动的三大成果
　　
　　作为深耕糖尿病研究领域二十余年的刘丽梅教授，对中国糖尿病的现状有着深刻的理解。
　　刘丽梅说，近年由于欧美饮食结构和生活习惯的流行，中国糖尿病患病率每年不断攀升，目前人数已达1.19个亿以上，位居世界第一。但其中一个显著的特点是这几年中国青少年糖尿病发病率呈加倍增长的态势。
　　按照刘丽梅教授的说法，如果以中国最新流行病学调查发布的糖尿病患病人数为1.19亿、而MODY的患病率为1?2%计算，中国的MODY人数已经超过百万。
　　“这意味着在只有通过DNA检测才能确定MODY诊断与分型的今天，上百万的中国MODY型糖尿病病人尚未得到取决于基因诊断结果的个体化治疗，而他们的家族亲属亦因得不到正确的遗传信息而暴露于日益增高的糖尿病风险之中。因此，MODY防治形势十分严峻。”
　　在糖尿病研究领域，刘丽梅带领研究团队，主要取得了三大突破性成果。
　　2007年，她和团队发现了中国第一例、世界第三例神经源分化因子NeuroD1/MODY6突变家系，并率先研究了它的致病机理，这项成果领先了国内北京和广州等其他城市的相关研究，在当时糖尿病界引起了轰动。论文被内分泌与糖尿病的权威学术期刊Endocrine Reviews等引用。
　　2010年，刘丽梅团队发现“PPARG基因突变与smoking促进中国人2型糖尿病肾病发病与作用机理”，研究论著发表于美国糖尿病专业顶级权威杂志Diabetes Care上，其假说和研究结果在意大利白种人中得到证实。刘丽梅回忆，“此项成果引用率很高，引起了欧美以及国内外很多专家学者的关注，他们纷纷来信，邀请我去讲学。”2011年在美国第71届糖尿病年会（ADA）上，刘丽梅应邀做专题报告发言，她的发言摘要名列全球参会代表中的第七位，这是当时国内很少有人能拥有的机会。此次报告发言非常成功，她获得美国ADA颁发的荣誉证书。
　　2013年，刘丽梅更是率先世界发现首个中国MODY致病基因——KCNJ11基因，研究成果发表在欧洲糖尿病专业权威杂志“Diabetologia”。
　　2014年2月，其成果“揭秘中国MODY致病基因密码”荣登“2013年国际糖尿病十大热点”的榜首。
　　2014年11月，刘丽梅这一糖尿病里程碑式的发现，更是使其本人获得中华医学会糖尿病学分会颁发的“2013年度中国糖尿病十大研究最具影响力研究奖”。
　　
糖尿病也有“国籍”
　　
　　“中国MODY基因”对于大部分的人来说，都是一个陌生的词汇。这到底意味着什么？
　　刘丽梅向本刊记者解释说，KCNJ11基因这项成果，对中国甚至是亚洲而言，都可称作是糖尿病研究领域里程碑式的发现。
　　据刘丽梅解释，美国糖尿病学会（ADA）根据糖尿病的发病原因将其分为4种主要类型，即1型、2型、特殊类型和妊娠糖尿病。
　　2型糖尿病又名成人起病型糖尿病，多于45岁以后起病，占糖尿病患者群体的90%?95%以上，患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，而是分泌功能相对缺失或不足，并且存在胰岛素抵抗。
　　而MODY型糖尿病，又称“青少年的成人起病型糖尿病”，是2型糖尿病中分化来的一种特殊类型，也是2型糖尿病的研究模型。
　　这种特殊的早发糖尿病，是一种家族性常染色体显性遗传的单基因糖尿病，一般一家三代中每代都有糖尿病，包括兄弟姐妹中多发糖尿病，发病人数大于等于3人，而且至少一人发病年龄小于25岁。
　　刘丽梅表示，“这种类型的糖尿病人群在中国潜伏很多，已超过百万，而且它是家族遗传性的，危害很大，所以对这种糖尿病的研究成为我们一个主要的研究方向”。
　　国外科学家之前发现的6种MODY型糖尿病的致病基因，广泛分布于欧洲MODY型糖尿病人群中，在中国患者中却几乎找不到，存在显著的种族差异，“无论是哪一种类型的调查，这六种致病基因的患病率在中国都是极其低的，总和小于5%以下”。
　　因此，刘丽梅认为，特殊类型糖尿病的致病基因存在显著的种族差异，直接拿来国外的研究成果治不了“中国病”，必须破解MODY的中国基因密码！而KCNJ11基因的发现正是弥补了这方面的空缺。
　　据了解，KCNJ11基因突变是迄今为止在中国MODY型糖尿病患者中发病率最高的，堪称引发MODY型糖尿病的首个“中国基因”。找到了“中国基因”这一治疗中国MODY型糖尿病的首要关键，就可以帮助医务人员通过基因诊断确定MODY分型，实行靶向个体化治疗，做到对症下药，控制糖尿病的进展及其并发症的发生。
　　刘丽梅坦言，“基因诊断改写糖尿病的历史，我们的研究之所以能够走在亚洲前列，正是因为我们发现了新的致病基因所做到的。”
　　
中国MODY基因密码
　　
　　KCNJ11基因的发现，为中国MODY基因诊断开启了先河，将使中国MODY基因诊断走向新的时代。
　　“糖尿病其实最重要的不是糖尿病本身，最可怕的是它的并发症。患糖尿病的病人，其实最后都是全身功能的下降，会肾衰、失明、烂脚，甚至截肢。”刘丽梅认为，基因诊断的重要性在于可以帮助实现糖尿病的早发现、早诊断、早治疗，减少漏诊和误诊，提前基因诊断还可以改善糖尿病治疗用药和过程。
　　刘丽梅教授以胰岛素为例作解释，大多数MODY型糖尿病刚开始不需要胰岛素治疗，起码最初的两年到五年都不需要胰岛素治疗，口服降糖药一样可以解决胰岛素分泌的问题。
　　“所以，基因诊断可以避免MODY患者盲目去打胰岛素，以免发生低血糖或降糖效果不理想。通过前期的生活干预，控制饮食和运动，预防性地少量口服一些降糖药物（如二甲双胍），患者可以延迟发生高血糖和糖尿病的时间，出现并发症的机率也会少了。”刘丽梅告诉本刊记者。
　　刘丽梅说，如果把基因诊断和精准治疗导入到MODY型糖尿病、其他特殊类型糖尿病的诊断和治疗及其预防中，那么将来对我们整个国家青少年糖尿病发病率的降低，并发症的预防，还有提高整个人口的素质，降低医疗负担，都有非常重大的意义。
　　刘丽梅说，全基因组测序技术的出现对医学所有领域来说是一次革命性的进步。“对于每个生物个体来说，基因组包涵了其整个的遗传信息。全基因组测序技术能够全面、精确地分析基因组的碱基序列，从而破解其所包含的遗传信息，揭示基因组的复杂性、多样性。此外，通过对不同个体或群体的比对，可以发现遗传突变或变异，加深对各种疾病发生、发展的了解，进而制定相应的应对方法。全基因组测序技术将会使人类对自然界生物及自身的了解更加深入，并给人类的健康带来实际利益。
　　如今，刘丽梅的团队，正面向全国，接受各地的青少年成人型糖尿病（MODY型糖尿病）患者及其家族的遗传咨询，并且可以为部分青少年糖尿病患者的家庭免费进行基因诊断，为患者优化的个体化治疗提供最佳方案。
　　而她建议，很多人小小年纪就得上了四五十岁中年人才发病的成人型糖尿病，虽然遗传有不可推卸、不可更改的责任，但糖尿病防治更关键的还在于养成良好的生活习惯与环境。吃的多、动的少使得青少年成人型糖尿病预防控制一直很难，要想预防，必须从培养良好的生活习惯开始。
　　
对话刘丽梅：
　　
　　1团队成员要你中有我我中有你
　　本刊记者：您是如何带领自己的团队的？您认为一个科研团队秉持什么样的理念才能获得像你们现在这样的成就？
　　刘丽梅：我认为团队最重要的是严谨、科学、与时俱进，这是我们国家强调的与时俱进。与时俱进就是密切跟踪国际最新的科学前沿动态，把我们的实践和研究结果及时分析和高度概括，搞好我们的科学成果，我认为这是团队最重要的。我们目标是要努力打造一支能具有竞争能力、能主持国家重点、重大科研项目的学术骨干梯队。我们认为团队成员必须要团结合作，就是要求团队的成员你中有我我中有你。这意味着对每个人分工合作的项目要有所了解，有所兼顾。就是说你虽然做家系采集组或哪一个组，但要与分子遗传实验组、动物模型组、细胞实验组在一起定期召开讨论会，做进展汇报，整理存在的问题，然后大家一起讨论，在每一个人工作的基础上进一步合作，完成我们每一个科研项目的任务。
　　本刊记者：在未来的3到5年或5到10年，对于个人和团队，您有一个怎样的愿景与展望？
　　刘丽梅：我相信在未来的3到5年，或者说5到10年，在特殊类型糖尿病方面，我们会取得国际性瞩目，有突破性进展的研究成果，不仅能够引领中国和亚洲，还可以引领世界的MODY型糖尿病，尤其MODY-X致病基因研究，我相信这一天会到来。
　　
　　2协调好了工作生活两不耽误
　　本刊记者：作为一名科研专家，您的生活和工作是如何协调的？有什么爱好？
　　刘丽梅：医院其实给了我们很多假期，但我都没有休息过。因为工作做不完，我热爱这个专业和事业。业余爱好喜欢打乒乓球和健身，我还是今年六院的兵乓球赛冠军咧。我觉得人重要的是有聪明的头脑去协调，协调好了，生活和工作才能互不耽误。现在我协调得还算可以，生活还比较平稳。
　　本刊记者：您认为一名优秀的医学科研工作者在科研工作中应当具备怎样的素质？
　　刘丽梅：我自己也带了十几名硕士和博士研究生。现在我觉得教学生最主要的是言传身教、以身作则、率先垂范，还有事必躬亲。我在教学方面做到了这一点，因为你自己说的跟做的都不一样，学生怎么跟你学呢？我对学生严格，对自己更严格，所谓严于律己、严于律人，我想要内外的统一、内容和形式的统一。因为你不苛刻、不严格，做的实验和稿子就会出偏差，将来你发表的工作、论文，就会有人挑出问题，那做事就是不成功的。所以我要他们每天做事情都要接近成功、要严谨和科学，而且我经常告诫他们业精于勤、天道酬勤。做到了以上这些，才能做一个求学成功、为将来打下成功基础的人；才能成为有所发现、有所发明、有所创新的临床或者基础医学工作者。为了他们要有这样的素质，所以我要事必躬亲、言传身教、提高标准。
　　刘教授在讲课
　　
　　
专家简介：
　　刘丽梅，医学博士（博士后）、教授、研究员、博士生导师。上海市领军人才；上海市优秀学科带头人；上海交通大学附属第六人民医院、上海市糖尿病研究所副所长。
　　精通两门外语（英、日语）。主要从事特殊类型糖尿病（如青少年成人型糖尿病MODY等)、2型糖尿病及其并发症的遗传、分子机制、基因诊断与个体化药物靶向治疗的精准医学研究。以第一负责人承担多项国家自然科学基金、上海市科委人才基金、上海市委组织部-人保局人才基金、上海市自然科学基金等项目。2013年率先世界发现“首个中国MODY”致病基因KCNJ11，为中国乃至亚洲人群MODY的基因诊断和个性化药物靶向治疗寻到了一击致命的“关键靶心”，推动了糖尿病基因诊断与转化医学研究的进展。阐述该成果的论著发表于欧洲糖尿病权威杂志Diabetologia。2014年“揭秘中国MODY致病基因密码”荣登“国际糖尿病十大热点”榜首；同年荣获“中国糖尿病十大研究最具影响力研究奖”；2015年荣膺“科学中国人年度人物”、上海领军人才等荣誉。
　　刘教授2007年发现中国第一例、世界第三例MODY6/NeuroD1突变家系和致病机理，被内分泌和糖尿病权威学术期刊“Endocrine Reviews”（影响因子IF=22.47分）所引用；2010年提出“PPARG基因P12A突变与smoking相互作用促发2型糖尿病肾病及其机理”，其假说为后续高加索人群研究所证实，论著发表于美国糖尿病权威杂志Diabetes Care，受到该杂志的高度评价。近年以第一作者、通讯作者在Diabetes Care、Diabetologia等杂志上发表SCI收录论著40余篇。荣获国家科技进步奖二等奖、上海市科技进步奖三等奖等。参编项坤三院士主编的《特殊类型糖尿病》、贺林院士主编的《临床遗传学》等。