——上海交通大学医学院附属仁济医院研究员杨帆的免疫治疗融合创新路

黄雪霜  李志岸

　　在人类与癌症的漫长博弈中，免疫治疗的出现为抗癌战场带来全新的可能。不同于传统治疗直接杀伤肿瘤细胞，免疫治疗的核心在于激活并重塑机体自身的免疫系统，使其追击并清除癌细胞。近年来，免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1）和过继细胞疗法（如CAR-T细胞治疗）相继取得突破性进展。但其疗效局限性也越发凸显，促使人们寻找免疫治疗失效的根本原因。

　　越来越多的证据将答案引向肿瘤微环境的复杂生态——肿瘤并非孤立存在，而是构建了一座高度组织化的“免疫堡垒”，但以T细胞为核心的免疫治疗面临三重关键障碍：一是“进不去”——T细胞难以有效浸润肿瘤；二是“看不见”——进入肿瘤的T细胞中有大量是无法识别肿瘤抗原的旁观者细胞；三是“杀不动”——免疫抑制性细胞和信号在局部高度富集，持续削弱T细胞的效应功能。

　　如何将“旁观者”转化为有效的杀伤力量，并将免疫抑制转化为免疫协同？上海交通大学医学院附属仁济医院研究员杨帆提出了一种不同于传统单靶点干预的思路——以“多细胞协同”作为核心的免疫治疗新策略：通过设计新型多特异性T细胞接合器抗体，让肿瘤微环境中的多种细胞形成作战合力，为破解难治性肿瘤的免疫治疗瓶颈开辟了新路径。

本草筑基·西医深耕

　　——厚积薄发的跨界修行路

　　“我可能算是一名非典型的肿瘤免疫领域的科研人员”——杨帆常这样形容自己。“非典型”，源于他横跨中医药与现代肿瘤免疫学的独特科研轨迹。

　　杨帆的科研起点，来自上海中医药大学。本科至博士，他在王峥涛、杨莉等恩师指导下系统接受了中药抗肿瘤研究训练，从成分分析到药效、药代与药理学评估。更重要的是，中医药所强调的“整体观”塑造了他的科研思维，使他很早便意识到：肿瘤这类高度复杂的疾病，并非源于单一分子失控，而是多层级、多节点协同失衡的结果。

　　但在长期的中医药研究中，杨帆也越来越深刻地认识到传统医学的局限：特异性不足，直接杀伤肿瘤细胞的效果不及西药精准；多成分、多靶点的作用机制如同“黑箱”，缺乏现代科学的清晰解析。在肿瘤免疫领域飞速发展的10年间，中药抗肿瘤研究受阻，核心症结就在于学界始终以西药“单一成分、单一靶点”的思路拆解中医药，未能真正挖掘其多成分协同调控的核心奥义。这一认知，促使他做出了关键选择：走向现代肿瘤免疫学前沿。

　　2017年，杨帆远赴美国宾夕法尼亚大学樊懿课题组开启博士后研究，正式开启跨界转型。“那段时间真的太难了，相当于在30到35岁这个科研黄金期，我选择了一条最‘绕远’的上山路。”杨帆回忆。樊老师研究方向聚焦脑肿瘤的微环境调控，尤其关注肿瘤血管、髓系细胞与抗肿瘤免疫的相互作用，与杨帆此前的研究积累毫无交集。为此，他从零开始系统学习免疫学理论与实验体系，逐步建立起对肿瘤免疫系统性调控的理解框架。

　　转型的代价是真实而沉重的，在宾夕法尼亚大学的前4年里，杨帆始终未有任何成果产出，长期承受跨领域转型带来的学术和职业压力。他在肿瘤免疫领域的学术积累尚浅，短期内难以在国际顶刊发表论文；同时，国内科研岗位的竞争日趋激烈，缺乏相关领域成果的他，未来回国求职、申请科研项目都将面临重重阻碍。不少人劝他放弃，回到熟悉的中医药领域寻求安稳，但他依然选择坚守方向。

　　支撑杨帆穿越这段沉寂岁月的，除了内心对科研的赤诚执念，更离不开樊懿和龚燕晴老师的引导与支持。两位老师并未因其零基础而设限，而是引导他独立拆解科学问题，重构研究逻辑，使他逐渐建立稳固的科研底框架。另外，在科研与人生都面临重大不确定性的阶段，爱人韩雨奇始终给予他坚定而无条件的支持。这份来自家庭的理解与信任，成为他能够心无旁骛投入科研、坚持走完转型之路的重要力量。时至今日，每当回顾那段日子，他对导师的知遇之恩与家人的支持，始终心怀感念。

　　多年积累，终迎突破。此后，杨帆以第一和通讯作者身份接连在国际顶刊发表多篇论文，系统揭示实体瘤血管或髓系细胞重塑对免疫治疗响应的关键作用。从中医药整体调控理念，到现代肿瘤的精准机制解析，杨帆的“非典型”求学路，看似是绕远的跨界冒险，实则是一场循序渐进的积累与沉淀。两种研究范式在他的探索中不断碰撞、融合，最终淬炼出“多细胞协同”的独特科研思维，为之后突破肿瘤免疫治疗瓶颈、开辟全新研究路径做好了充分准备。

锚定痛点·协同破局

　　——多特异性抗体的科研攻坚与成果落地

　　2023年，在庄光磊教授的引荐下，杨帆加盟上海交通大学医学院附属仁济医院。“回国前我就明确了要开发一种全新的免疫治疗策略，当时很多人都带着海优等身份回国，我没拿到任何‘人才帽子’，就想找个合适平台，尽快把自己的想法做出来。”这份略显仓促的决定背后是他对科研初心的笃定。所幸，仁济医院开放的科研生态与完善的平台条件，以及妇产科狄文、邱丽华、殷霞等老师的帮助与支持，使杨帆得以快速组建团队，以上海市妇科肿瘤重点实验室课题组长（PI）的身份，系统推进免疫治疗新策略的探索。

　　在这一过程中，与庄光磊老师的交流与讨论，对研究方向的聚焦和落地起到了重要推动作用。双方逐步形成共识：肿瘤免疫治疗失败的核心，并非某一信号是否被阻断，而在于整体肿瘤微环境中多种细胞功能状态的系统性失衡；传统多药组合方案存在治疗窗口受限、毒性难控等挑战；因此，急需一种能够通过单一分子协同调控多类细胞功能的治疗策略。在这一思路指引下，杨帆团队将研究重心锁定于多特异性抗体这一技术路径，通过模块化设计，实现肿瘤精准靶向、T细胞定向激活，以及髓系细胞功能重塑，从而以“单药一体化”的方式调动多种细胞协同作战，为破解“免疫冷肿瘤”的治疗困境提供了新的可能。

　　2025年12月10日，团队相关成果发表于《自然·生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）。团队自主开发的多特异性T细胞接合器抗体B7H3×CD3×PDL1，以“分级亲和力驱动”结构设计实现三大核心功能：高亲和力双价结构锚定肿瘤细胞B7H3抗原，保障靶向精准；内嵌式CD3模块采用“条件性激活”设计，仅结合肿瘤后才暴露并启动T细胞激活，从根源规避脱靶风险；低亲和力PD-L1模块温和捕获巨噬细胞，搭建细胞协同桥梁。 研究成果的精妙之处在于构建“多细胞作战闭环”：抗体锚定肿瘤后，先激活原本“袖手旁观”的T细胞使其成为杀伤主力；同时通过PD-L1模块招募巨噬细胞，激活后的T细胞释放IFN-γ，既诱导巨噬细胞转化为促炎表型，又上调其PD-L1表达以纳入更多协同细胞；而巨噬细胞分泌的IL-15反哺T细胞增殖，强化杀伤持久性，最终形成“激活—增殖—再激活”的放大效应。该机制彻底摆脱传统治疗对肿瘤特异性T细胞的依赖，即便在“免疫冷肿瘤”中也能实现“以少胜多”的抗肿瘤效果。

　　目前，杨帆团队的相关研究已获得国家级青年人才项目及国家自然科学基金面上项目的支持，并正与企业合作推进成果转化，围绕工程化生产、安全性评价开展系统优化，力争加速该新型多特异性抗体向临床应用迈进。