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詹显全:无限接近“精准医学”
——记中南大学湘雅医院教授詹显全

作者:本刊记者 马丽娜 卫婷婷  来源:科学中国人  发布时间:2017-8-11

导读:  从2012年全职回国,作为海外“优秀人才”被引进中南大学湘雅医院的詹显全教授,目前正着力于从多参数系统策略角度阐述肿瘤的分子机理、发现肿瘤分子标志物,研究并整合基因组、转录组、蛋白质组和代谢组的变异来实现肿瘤的预测、预防与个体化治疗及精准医学。在多年的研究中,他在无限接近“精准医学”这条路上,也收获了诸多硕果和可喜成绩,特别是在垂体瘤蛋白质组学、疾病相关标志物、硝基化蛋白质的检测和鉴定研究方面取得了丰硕成果。

 
  “精准医学”这一概念自2015年在美国总统的国情咨询中出现后,便受到了很多人的热捧或跟风。事实上,精准医学这个概念已经存在很多年,中国早在本世纪初就开始关注精准医学。精准医学被视为未来医学的发展方向,但精准医学目前还是一个理想化的概念,要真正实现它还有很长的路要走。如何应用现代科学技术来解释这些“个体化”“精准诊疗”的机制和基础,尤其在肿瘤精准医疗中的应用,则是一个非常有意义也是极具挑战性的现代课题。
  从2012年全职回国,作为海外“优秀人才”被引进中南大学湘雅医院的詹显全,目前正着力于从多参数系统策略角度阐述肿瘤的分子机理、发现肿瘤分子标志物,研究并整合基因组、转录组、蛋白质组和代谢组的变异来实现肿瘤的预测、预防与个体化治疗及精准医学。在多年的研究中,他在无限接近“精准医学”这条路上,也收获了诸多硕果和可喜成绩,特别是在垂体瘤蛋白质组学、疾病相关标志物、硝基化蛋白质的检测和鉴定研究方面取得了丰硕成果。
  
十年潜学的苦与乐
  
  从1989年至1999年,詹显全在华西医科大学度过了美好的10年。“华西医科大学是一所很美的大学,有很好的学习氛围,我在那儿经历了5年的本科和5年硕博连读的学习生活。”说起母校,詹显全还是难掩兴奋。
  “我的本科专业是预防医学,这5年的学习给我打下了坚实的基础知识,预防医学学习的面很广:包括所有的基础医学课程、所有的临床医学课程和预防医学专业课程(环境卫生学、流行病学和统计学等等)。”詹显全讲道。
  5年的本科学习并没有消磨他对医学的热情,而是向知识的更深处挖掘。1994年,詹显全又考取了硕博连读研究生,师从著名的职业流行病学家王治明教授。
  “我硕士阶段的研究方向是职业流行病学,主要是跑现场,研究石棉工人的职业卫生情况、心肺功能和人体工效学。”詹显全说。由于本科和硕士阶段流行病学和统计学基础学得比较扎实,转博后本来计划继续研究职业流行病学的他,发现自己对做实验更感兴趣。于是,詹显全找导师商量,主动选修了分子生物学、细胞生物学和实验动物学等方面的课程。通过查阅大量文献,结合自己的专业,詹显全成功设计了一个课题研究——石棉致肺纤维化的机制。
  石棉致肺纤维化的机制简要的说就是:石棉肺的重要病理特征就是肺纤维化,肺纤维化的一个重要病理生理基础就是肺成纤维细胞的异常增殖和生长。那么,石棉是如何引起肺成纤维细胞的异常增殖和生长的是这一课题要解决的主要问题。
  当时,这一课题的设计标书还以另一位从事实验的副指导老师的名义获得了卫生部课题资助3.5万元。而在那个年代,这个数目并不算少。这笔资助不仅支撑詹显全如期完成了博士学位课题的研究,还获得了校优秀博士学位论文。
  “3年的博士生活过得很辛苦也过得很充实,”詹显全坦言,“锻炼了我独立研究和工作的能力。”“转为做实验研究是我‘自找’的,以前又没基础,我的导师又不从事实验研究,导师帮我找到一位从事实验研究的副指导老师,结果在我进实验室不久后他就到美国去留学了。”詹显全笑说。再加上当时实验室的实验条件较差,“当时细胞培养箱就是坏的,自己去找人把它修好,之后就养了整整3年细胞”。
  尽管条件艰苦,但正是在这个阶段,詹显全不但学到了很多细胞生物学、生物化学、实验动物学、分子生物学方面的知识,还磨炼了自己的科研品质和意识。也似乎从此开始,他的科研之路一发不可收拾。
  
十年深耕的成与果
  
  1999年,詹显全完成了博士学业。这时的他,有一个想法,“想出去闯一闯”。其实,詹显全对肿瘤学一直都感兴趣,于是他决定去湖南医科大学肿瘤研究所从事博士后研究。在导师陈主初教授的指导下,他率先在国内开展蛋白质组学相关研究,参与发起和建立了国内第一个部级蛋白质组学重点实验室——卫生部肿瘤蛋白质组学重点实验室。
  而在当时,肿瘤蛋白质组学在国内可以说还是一片空白。“当时我们实验室还没有进行蛋白质组学研究的相关实验设备,但觉得蛋白质组学在后基因组时代很重要,还是决定选了这个研究方向。”詹显全回忆道。
  科研就像登山,攀登得越高,看到的风景越多。2001年,詹显全博士后出站便顺利去了美国继续从事肿瘤蛋白质组学研究,而这一待就是11年。“我在美国田纳西大学和克利夫兰临床中心的这11年,对我的影响很大。”詹显全不仅在学术上学到了扎实的知识,对蛋白质组和蛋白质学在概念和技术上也有了全新深入的理解;不但受到了国际知名专家的熏陶和启迪,还在课题设计、实验、论文撰写、投稿、修改、标书撰写、审阅论文等方面都得到了全面的拓展。
  从2001年至2012年间,詹显全一直在美国从事垂体瘤、视网膜病、胶质瘤、慢性阻塞性肺疾病等疾病的蛋白质组学、疾病相关标志物和硝基化蛋白质的检测和鉴定研究,并取得了可喜成绩。其研究成果被刊载于国际蛋白质组学领域的权威刊物上。其研究技术和方法被收录在国际重要专著和书籍中,被国际同行广泛学习和采用。
  国外的工作生活对詹显全的影响不言而喻,他这样说道:“第一,就是科研思维和工作的严谨性,一定要脚踏实地细致深入,精益求精,不容有半点虚假;第二,是获取科学前沿的意识和能力,科学研究一定要起点高,不能跟风;第三,树立了对科研的正确认识,科研的目的是要解决科学问题而不是为了纯粹发文章而做科研;第四,让我有机会接触到医学领域的前沿——个性化医学和精准医学。”在2008年,詹显全就加入了国际个性化医学领域领头的学术协会——欧洲预测预防个性化医学协会(EPMA),同时还担任了其官方国际杂志的副主编。
  
多组学研究为“精准医学”带来机会
  
  在人类基因组测序完成后,随着组学和系统生物学的快速发展,继“转化医学”“个性化医学”概念之后,美国医学界提出了“精准医学”的概念。特别是2015年“精准医学”在美国前总统奥巴马的国情咨询中出现后,便受到了很多人的热捧跟风,同时也受到了一些人的质疑。而对此,詹显全有着自己清醒的认识和理解:“我认为应该回归到常态来认识精准医学这个概念,不能过热也不能冷。精准医学这一理念应该是正确的、是未来医学的发展方向,它的生命力至少有100年,但精准医学我认为是一个理想化的概念,要真正实现它还有很长的路要走,人们只能无限去接近它。”
  到底该如何定义精准医学呢?
  据詹显全介绍,精准医学是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速发展以及生物信息与大数据科学的交互应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。其本质是通过基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和影像组学等组学技术和医学前沿技术,对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用,从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点,并对一种疾病不同状态和过程进行精确分类,最终实现对于疾病和特定患者进行个体化精准治疗的目的,提高疾病诊治与预防的效益。
  精准医学是立足于基因组大数据之上的一种医学模式,首要目标是实现疾病的重新定义。传统的疾病分类主要基于临床症状和体征检查等,而精准医学的疾病分类则在此技术之上还要全面考量疾病发生的分子标志物、基因多态性、表型(蛋白质和代谢物)变异、居住环境、生活方式等相关信息,最终形成一个基于生物分子谱的疾病分类新模式。
  可见,精准医学是依据个体内在生物学信息以及临床症状和体征,对患者实施关于健康医疗和临床决策的量身定制的个性化医疗模式。它不仅为治疗慢病如癌症提供了新思路,而且对健康和疾病认知提供了知识储备。
  那么,该如何去逐步接近“精准医学”这一终极目标?
  詹显全认为,还是应该回归到个性化的预测、预防、诊断、治疗和预后评估。“预测、预防、诊断、治疗和预后评估是人类健康保护过程不可逾越的阶段,对人类健康的重要性来说,预测/预防是上策,早期诊断/治疗是中策,晚期诊断/治疗是下策,精准医学严格来说应是个性化的精准预测、精准预防、精准诊断、精准治疗和精准预后评估。”
  然而,要实现这些,人们必须转变一个观念:即从单因素模式转向多因素系统思维模式。组学(基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、影像组学、相互作用组学)和系统生物学的发展推动了这一模式的快速转变,也促使了个性化医学的发展,因为人们可以对个体实现多组学分析、获得多参数指标用于个性化的预测、预防、诊断、治疗和预后评估。
  而詹显全的研究正是发展和应用多组学技术(特别是蛋白质组学和代谢组学,其中蛋白质组学中又以蛋白质修饰组学为重点)来研究肿瘤的分子机制、发现可靠生物标志物,服务于肿瘤的预测、预防、诊断、治疗和预后评估。“这里的生物标志物分为两类,一类是解决分子机制和药物靶点的生物标志物,这类标志物必须有因果关系;一类是解决预测、诊断和预后评估的生物标志物,这类标志物不一定有因果关系但必须有量效关系。”詹显全表示。
  
肿瘤研究挑战和机遇并存
  
  目前,詹显全的主要研究对象是恶性肿瘤,包括胶质瘤、肺癌、卵巢癌及垂体瘤,采用整合组学和系统生物学的学术理念和技术策略,达到个性化的预测、预防、诊断、治疗和预后评估的研究目标,以期为精准医学贡献一份力量。
  “我认为肿瘤是一种多病因、多过程、多结果的全身性慢性疾病,具有广泛的肿瘤异质性,涉及到基因组、转录组、蛋白质组、代谢组和相互作用组多个层面的分子网络系统变化。这种肿瘤的异质性、全身性、网络系统性对肿瘤传统的‘同病同治’提出了严峻挑战,同时为肿瘤个性化的精准预测、预防、诊断、治疗和预后评估提供了机遇条件。个性化精准医学给肿瘤的科研、临床实践带来了新的理念、策略和技术方法,必将为攻克肿瘤做出巨大贡献。”谈到此处,詹显全满怀信心。
  在组学中,蛋白质组变异的内涵是非常丰富的,包括拷贝数变异、剪切变异、翻译后修饰等问题。蛋白质组变异比基因组变异和转录组变异更复杂,蛋白质组变异是基因组/转录组变异的终末表现形式。可见,蛋白质组变异是肿瘤预测、预防、诊断、治疗和预后评估上必须考虑的因素,“是不能绕过去的”。
  为什么蛋白质组学特别是蛋白质修饰组学和代谢组学如此重要?詹显全给出了解释:“因为蛋白质和代谢物是表型组的两重要元素,而表型组是基因组通向精准医学的桥梁。要实现真正的精准医学必须要弄清表型组,也就是要弄清蛋白质组变异和代谢组变异。”
  在詹显全的研究方向中最吸引他的地方就是多参数系统观念,并用此来指导其科研思维和实践,“因为这符合疾病如肿瘤的真实情况”。他还表示,肿瘤个性化医学和精准医学一定是个系统工程,不是只要技术上解决了就行了,而是需要多方的支持。
  
蛋白质组学研究的先行者
  
  从1999年开始,詹显全就一直从事肿瘤蛋白质组学研究。他在垂体瘤蛋白质组学方面的研究有已有15年之久,并发表了一系列国际期刊论文,在国际上处于领先地位。回国后,他继续深入研究非功能垂体腺瘤蛋白质组的异质性及其分子网络变异。
  因在垂体瘤蛋白质组学领域的贡献,2013年,詹显全受国内著名的北京神经外科研究所的邀请,联合申报国家“863”项目来研究非功能垂体腺瘤的蛋白质分子网络及其临床应用并获成功,使其垂体瘤研究进入国家级研究水平。
  通过研究非功能垂体腺瘤的蛋白质组变异和分子网络的变异,詹显全发现了4个重要的信号通路网络的改变(线粒体失功能、氧化应激、细胞周期失调、MAPK信号系统异常),对非功能垂体腺瘤的分子机制有了深入的认识,这对发现可靠的分子标志物和治疗靶点提供了科学数据。
  詹显全介绍,蛋白质翻译后修饰是蛋白质组学领域极其重要而又研究最薄弱的方面。蛋白质硝基化是600多种翻译后修饰中的一种,硝基化是氧化应激的产物参与人体很多疾病如肿瘤的病理生理过程,这个修饰在体内含量很低,但其生物学效应很明显,经常发生在蛋白质的重要功能结构域,影响蛋白质功能。
  从2003年开始,詹显全就从事酪氨酸硝基化蛋白质组学研究,并发表了一系列关于蛋白质酪氨酸硝基化修饰的SCI论文,在国际硝基化蛋白质组学研究中处于领先地位。2012年回国后,他进一步将酪氨酸硝基化和酪氨酸磷酸化结合起来研究恶性肿瘤的分子机理和分子靶标,这在国内尚属首次。该课题获得了国家自然科学基金和湖南省自然科学基金资助。“肿瘤关键硝基化蛋白质一旦被鉴定,一是可以阐述肿瘤发生的分子机制;二是可针对硝基化的位点发现新的治疗靶点。”詹显全表示。
  近些年来,他承担和参与了国际和国家自然科学基金、国家“863”计划、国家临床重点专科建设项目/卫生部重点实验室项目、湖南省自然基金项目、卫生部及湖南省科技项目、人才引进基金和实验室建设基金等19个研究项目;获得了欧洲预测、预防与个体化医学协会杂志(EPMA-Journal)2010年度论文一等奖、Webster基金年轻神经科学家奖、湖南省科技进步奖一等奖、湖南医学科技奖一等奖、中国博士后科研基金奖、潇湘友谊奖、湖南省国际科学技术合作奖等共12个奖项;在慢性阻塞性肺疾病的硝基化蛋白质生物标志物方面获得美国和欧洲发明专利各1项,并获得Chiesi公司100万美金支持进一步研究该项目。
  2014年,詹显全获得了湖南省第七届“潇湘友谊”奖;2015年,获湖南省国际科学技术合作奖;2016年,其先进事迹以《蛋白质组学研究的“先行者”——访第七届“潇湘友谊奖”获得者詹显全》为题被正式收录到中共中央党校中国领导科学研究会编辑、中央文献出版社出版发行的《求是先锋——新常态下中国改革与发展的理论与实践》丛书中。
  
“做科研是为了解决问题”
  
  “做科研不是为了纯粹发文章,真正做科研的人就是为了解决一个或更多个科学问题。”这是詹显全对学生们反复强调的一句话。
  “文章只是一个附属产品,文章只不过是记录之前科研的过程和结果。搞科研就要做比较前沿的东西,战略起点要高,而不是跟着别人屁股后面跑。特别是做基础研究,必须要有创新意识。”詹显全还提到了重要一点,“搞科研一定要瞄准一个方向,看准了就要坚持下去,哪怕中途遇到困难。”人贵有恒,坚持二字在攀登科研这座高峰时自然显得更为重要。
  在人才培养上,詹显全教授也有着两大原则:“第一,注重学生的个性化发展;第二,要培养学生的科研兴趣,做科研一定要有自己的兴趣。”
  面对自己这些年在科研道路上取得的成绩和成果,詹显全始终没有忘记这一路上导师们的培养和培育。“第一要感谢的是在华西医科大攻读硕士和博士时的导师王治明教授,在专业上受到了很大的帮助和启发;第二要感谢的是自己的博士后导师陈主初教授,给我提供机会让我接触到了蛋白质组学这个领域;第三个就是在美国的导师,从科研思维的严谨性,以及对一些问题的认识,我都得到了很多启发。”
  “做科研是为了解决问题。”詹显全始终践行着自己的理念。他希望能为“精准医学”贡献一份力量,而此时此刻,他正在无限接近
  
专家简介:
  詹显全,1999年获华西医科大学医学博士学位,2001年于中南大学肿瘤研究所完成博士后研究,曾任美国田纳西大学健康科学中心医学院副教授。2012年全职回国,任中南大学教授、博士研究生导师、博士后合作导师,肿瘤蛋白质组学研究室的主任,抗癌药物国家地方联合工程实验室技术委员会委员、技术带头人和副主任,结构生物学与药物设计湖南省工程实验室副主任,临床蛋白质组学与结构生物学学科学术带头人和学科负责人,国家临床重点专科建设项目/肿瘤蛋白质组学重点实验室建设项目学科带头人,湖南省百人计划专家、湖南省高层次卫生人才“225”工程医学学科的学科带头人、中南大学“531”人才工程专家。
  担任欧洲预测预防与个体化医学协会(EPMA)国家代表、湖南省医学会第二届肿瘤学专业委员会青年委员会委员;Med One、BMC Medical Genomics、EPMA Journal等50部国际杂志编委;国际蛋白质组学领域多种权威刊物如Mass Spectrometry Reviews、Molecular & Cellular Proteomics等38种国际杂志的评审专家,国家自然基金委、国家留学基金委、国家博士后基金委、北京市自然基金委、安徽省自然基金委、广东省自然基金委的项目评审专家。
  

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